本文選題：先天性心臟病 + 先天性白內(nèi)障��； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2012年碩士論文

【摘要】：研究目的:先天性心臟病(Congenital Heart Defect,CHD)是小兒先天性畸形中最為常見的一種,嚴重危害著兒童健康及生命,消耗大量的、有限的公共醫(yī)療資源。通過對CHD的發(fā)生機理的認識、研究,掌握心臟病的致病機制,早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,對于降低先天性心臟病患者的死亡率和出生率具有非常重要的意義。本論文第一部分主要使用分子遺傳學技術(shù)手段,從基因變異角度,對CHD的病因和發(fā)病機制進行研究。白內(nèi)障(Cataract)是指眼睛內(nèi)晶狀體及晶狀體囊部分或全部混濁。在世界范圍內(nèi)白內(nèi)障是致盲的主要病因,我國發(fā)病率為0.04%,歐美國家發(fā)病率在0.01-0.06%之間,現(xiàn)在世界上大約有1800萬失明患者是由于白內(nèi)障致盲的,大多數(shù)發(fā)生在非洲和亞洲國家。本研究第二部分通過篩查先天性遺傳白內(nèi)障相關(guān)的遺傳變異位點,來研究相關(guān)變異位點與白內(nèi)障發(fā)生的致病機理,探究眼晶狀體分化、發(fā)育及成熟的生物學過程,初步分析基因型與表型、突變與蛋白性質(zhì)改變、蛋白性質(zhì)改變與疾病發(fā)生的分子生物學機制。研究方法:通過功能候選,選擇與心臟發(fā)育相關(guān)的候選基因HEY2,及與眼和晶狀體發(fā)育相關(guān)的CRYAA,CRYAB,CRYBA1,CRYBB2,CRYGC,CRYGD,CRYGS,GJA3,GJA8基因,分別在散發(fā)先天性心臟病病例和先天性白內(nèi)障家系中,通過對編碼區(qū)及外顯子剪接位點處直接測序,篩查變異位點,使用應用生物信息學手段分析相關(guān)變異位點,對有價值的變異位點構(gòu)建體外表達系統(tǒng),初步研究其蛋白質(zhì)功能。結(jié)果與結(jié)論:在先天性心臟病患者中,篩查HEY2基因未發(fā)現(xiàn)相關(guān)變異位點。先天性白內(nèi)障家系中,篩查CRYBB2基因發(fā)現(xiàn)11個變異位點,其中在Cat-02家系中發(fā)現(xiàn)rs74315489的截斷變異位點;篩查CRYGC基因,在Cat-01家系中發(fā)現(xiàn)ss325992558導致NP_066269p.G129C錯義突變;篩查CRYGD基因,發(fā)現(xiàn)3個變異位點,分別是 ss290489929,ss290489935,ss290489940;篩查 GJA3,CRYA A,CRYB和CRYBA1基因分別發(fā)現(xiàn) NP_068773:p.Leu299Met,ss290489937,rs11603779和ss290489938變異位點,分析發(fā)現(xiàn)可能是起始變異。本論文還對發(fā)現(xiàn)的同義變異位點進行密碼子偏愛分析,并研究其對轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合效率的影響,從遺傳學角度為闡述先天性白內(nèi)障的病理機制提供了重要的參考。
[Abstract]:Objective: Congenital Heart defect (CHD) is one of the most common congenital malformations in children, which seriously endangers the health and life of children and consumes a large amount of limited public medical resources. Through understanding and studying the pathogenesis of CHD, mastering the pathogenesis of heart disease, early detection, early diagnosis and early treatment, it is of great significance to reduce the mortality and birth rate of patients with congenital heart disease. In the first part of this thesis, the etiology and pathogenesis of CHD were studied from the perspective of gene variation by means of molecular genetics. Cataract refers to partial or complete opacity of the intraocular lens and lens capsule. Cataract is the main cause of blindness in the world. The incidence of cataract is 0.04% in China and 0.01-0.06% in Europe and the United States. At present, there are about 18 million blind patients in the world due to cataract blindness, most of which occur in African and Asian countries. In the second part of this study, by screening genetic variation sites associated with congenital hereditary cataract, we studied the pathogenesis of cataract and the biological process of lens differentiation, development and maturation. The molecular biological mechanism of genotype and phenotype, mutation and protein property change, protein property change and disease occurrence were preliminarily analyzed. Methods: according to the functional candidates, the candidate gene HEY2 related to cardiac development and CRYAAA CRYABA CRYBA 1 and CRYBB2 CRYGCU CRYGDU CRYGSGJA3 GJA8 gene were selected in a family of sporadic congenital heart disease and congenital cataract, respectively. The coding region and exon splicing site were directly sequenced and the mutation sites were screened. Bioinformatics was used to analyze the relevant mutation sites. The expression system was constructed for the valuable mutation sites and its protein function was preliminarily studied. Results & conclusion: in patients with congenital heart disease, no mutation sites were found in the screening of HEY2 gene. In pedigrees with congenital cataract, 11 mutation sites were found in CRYBB2 gene, among them, truncated mutation sites of rs74315489 were found in Cat-02 families, and ss325992558 was found in Cat-01 pedigree, which resulted in NP066269p.G129C missense mutation, and CRYGD gene was screened. Three mutation sites were found, which were ss290489935, and GJA3G, CRYA, CRYB and CRYBA1, respectively. NP068773: p.Leu299Metss290489937 rs11603779 and ss290489938 mutation were found. The codon preference analysis of synonymous mutation sites and the effect of codon preference on the binding efficiency of transcription factors provide an important reference for the elucidation of the pathological mechanism of congenital cataract from the perspective of genetics.
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R725.4;R776.1

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