本文選題：氟他胺 + 視黃酸　； 參考：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：背景:隱睪(cryptorchidism)是兒童時期最常見的泌尿生殖系統(tǒng)畸形之一,且其發(fā)病率逐年增高,呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢。目前隱睪的治療方案已比較成熟,但仍然存在男性不育等遠期并發(fā)癥。隱睪導(dǎo)致不育的原因有很多,如睪丸病理損害,生殖細胞發(fā)育缺陷,精原細胞增殖分化及減數(shù)分裂發(fā)生障礙等。目前針對隱睪性不育的治療主要有睪丸器官移植、組織移植、干細胞移植等方法,然而以上方法均受到倫理學(xué)的限制,使之難以應(yīng)用于臨床。視黃酸(retinoic acid,RA)作為一種雄性生殖系統(tǒng)的發(fā)育和生精功能正常維持所必需的物質(zhì),對睪丸的生精微環(huán)境及生精細胞的發(fā)育和分化發(fā)揮著重要的調(diào)控作用,但RA能否作用于隱睪從而恢復(fù)其生精功能的相關(guān)方面研究未見報道。目的:本研究旨在明確RA對隱睪生精細胞發(fā)育是否具有促進作用,并通過對生精微環(huán)境指標(biāo)的檢測,初步闡明RA促隱睪生精細胞發(fā)育的機制。方法:采用雄激素拮抗劑氟他胺(Flutamide,Flu)誘導(dǎo)建立SD大鼠隱睪模型,在其生精細胞發(fā)育的關(guān)鍵時期給予RA進行干預(yù),觀察各組大鼠睪丸組織的病理變化情況、生精細胞分化發(fā)育情況及生精微環(huán)境指標(biāo)表達情況。30只SD孕鼠隨機分為三組:正常對照組、Flu隱睪組、RA干預(yù)組,正常對照組不予任何處理,Flu隱睪組于孕12~20天給予Flu 25mg·kg-1·d-1持續(xù)皮下注射,RA干預(yù)組則在Flu隱睪組的基礎(chǔ)上,對其雄性仔鼠在出生后(postnatal day,PND)第1~10天及28~30天持續(xù)進行RA 1mg·kg-1·d-1皮下注射。統(tǒng)計隱睪發(fā)生率,收集對照組正常睪丸、Flu隱睪組未降睪丸及經(jīng)RA干預(yù)組的隱睪睪丸,稱量睪丸重量,HPLC分析睪丸組織內(nèi)RA含量,同時進行TUNEL細胞凋亡檢測,HE染色觀察其病理改變,免疫組織化學(xué)、WB、q-PCR檢測增殖分化及減數(shù)分裂關(guān)鍵因子PLZF、C-kit、Stra8、Scp3及睪丸縫隙連接蛋白Cox43的表達水平。TEM觀察睪丸緊密連接結(jié)構(gòu)。采集各組成熟大鼠附睪內(nèi)精子,對其進行計數(shù)并觀察其形態(tài)學(xué)變化。每組各留15只成熟雄性大鼠進行交配實驗,觀察雌鼠受孕率。結(jié)果:Flu成功誘導(dǎo)出SD大鼠隱睪模型,Flu隱睪組及RA干預(yù)組其隱睪發(fā)生率均較高,二者并無明顯差異,但RA干預(yù)組睪丸重量、體積、臟器指數(shù)等整體發(fā)育明顯好于Flu隱睪組。Flu隱睪組睪丸內(nèi)RA含量低于正常對照組,補充RA后睪丸內(nèi)RA含量得到有效恢復(fù)。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)Flu隱睪組睪丸曲細精管管腔明顯縮窄,管腔間隙變大,各級生殖細胞排列紊亂、數(shù)目減少、且發(fā)育遲緩,未見精子細胞,管腔中央無絮狀精子形成,而正常對照組及RA干預(yù)組中可見各層生殖細胞排列整齊,可見大量精子細胞及絮狀精子。同時TUNEL結(jié)果顯示Flu隱睪組生殖細胞凋亡數(shù)量明顯高于正常對照組及RA干預(yù)組�；加须[睪的SD大鼠,其睪丸組織內(nèi)精原細胞增殖分化指標(biāo)PLZF、C-kit及減數(shù)分裂關(guān)鍵因子Stra8、Scp3表達明顯下調(diào),而經(jīng)RA干預(yù)后,其表達接近正常。隱睪大鼠的支持細胞間的緊密連接(tight junction,TJ)結(jié)構(gòu)遭到破壞而出現(xiàn)裂隙,縫隙連接蛋白Cox43表達水平及位置出現(xiàn)異常,經(jīng)RA處理后,其緊密連接及縫隙連接(gap junction,GJ)情況得到改善。且RA干預(yù)組的精子數(shù)量(4.60±0.27)×108個/m L較Flu隱睪組(1.99±0.13)108個/m L明顯增高而接近正常對照組(5.53±0.17)×108個/m L,同時精子發(fā)生畸形的概率也較隱睪組低。最終的交配實驗發(fā)現(xiàn),隱睪大鼠經(jīng)RA干預(yù)后,其使正常雌鼠受孕的幾率由46.7%上升到80%。結(jié)論:Flu誘導(dǎo)出的隱睪大鼠,其睪丸出現(xiàn)明顯的病理改變,精原細胞增殖分化出現(xiàn)障礙,生精微環(huán)境遭到破壞,精子發(fā)生過程受阻,精子數(shù)量及質(zhì)量急劇下降。對隱睪大鼠進行RA干預(yù),并不能降低隱睪發(fā)生率,但RA能作用于上述隱睪生精障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié),恢復(fù)其精子發(fā)生過程,在一定程度上重建其生殖功能,恢復(fù)隱睪大鼠的生育功能。
[Abstract]:Background : cryptorchidism is one of the most common female reproductive system abnormalities in childhood , and the incidence of cryptorchidism is increasing year by year . There are many long - term complications such as testicular organ transplantation , tissue transplantation and stem cell transplantation . The results showed that there was no significant difference in the number of germ cells in the testis of the control group ( 4.60 鹵 0.27 ) 脳 108 cells / ml . but RA can act on the key link of the above cryptorchidism , restore its spermary process , rebuild its reproductive function to some extent , and restore the reproductive function of cryptorchidism rats .
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R726.9

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本文編號：2034743