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抗氧化對(duì)小兒缺血性心腦損害的防治研究

發(fā)布時(shí)間:2018-06-06 13:38

  本文選題:缺氧缺血 + 腦損傷; 參考:《第四軍醫(yī)大學(xué)》2012年博士論文


【摘要】:圍術(shù)期心臟停跳(CA)引起的小兒缺氧缺血(HI)性心腦損害是導(dǎo)致患兒急性死亡和慢性殘障的主要原因,目前尚缺乏理想的綜合預(yù)防和治療手段。低溫可降低細(xì)胞代謝、改善組織水腫,是體外循環(huán)(CPB)下小兒心臟手術(shù)心肌保護(hù)的重要措施,也是目前臨床最具應(yīng)用前景的CA后神經(jīng)保護(hù)手段,但存在治療時(shí)機(jī)和時(shí)間窗有限等問(wèn)題。尋找能夠在低溫前有效擴(kuò)大治療時(shí)間窗的干預(yù)藥物或措施,對(duì)協(xié)同低溫發(fā)揮最佳心腦保護(hù)效果具有重要的臨床價(jià)值和科學(xué)意義。 研究證實(shí),CA及復(fù)跳期間,自由基引起的氧化應(yīng)激在缺氧缺血性心腦損害中扮演重要角色。我們發(fā)現(xiàn)低溫的心腦保護(hù),與顯著減輕組織蛋白和核酸的氧化、硝基化及羰基化損傷密切相關(guān),而且復(fù)蘇后早期抗氧化劑治療可以提供部分神經(jīng)保護(hù)作用。由此我們推測(cè),在缺血早期,任何內(nèi)源性或外源性,能夠減輕氧化應(yīng)激,或清除自由基的干預(yù)措施或藥物,都極有可能為后期聯(lián)合低溫防治小兒缺血性心腦損害起到加強(qiáng)或協(xié)同的作用。電針刺激可模擬缺血預(yù)處理效應(yīng),減輕成年動(dòng)物和人類(lèi)心腦的缺血再灌注(I/R)損傷;而且,電針預(yù)處理具有明顯增強(qiáng)抗氧化酶活性,減輕脂質(zhì)過(guò)氧化,增加機(jī)體清除氧自由基的能力。然而,經(jīng)皮穴位電刺激對(duì)小兒缺血性心腦損害是否具有同樣的抗氧化和保護(hù)功效尚不清楚。 因此,本研究第一部分首先通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn),在小豬缺氧缺血腦損傷模型基礎(chǔ)上,探討早期外源性使用抗氧化劑聯(lián)合延遲開(kāi)始的低溫治療是否具有協(xié)同的神經(jīng)保護(hù)作用。第二部分再通過(guò)臨床對(duì)照試驗(yàn),觀察術(shù)前給予經(jīng)皮穴位電刺激,是否可通過(guò)內(nèi)源性抗氧化機(jī)制對(duì)小兒CA下低溫心內(nèi)直視手術(shù)引起的缺血性心腦損傷起到預(yù)防作用,初步確定這些措施作為低溫背景下聯(lián)合防治圍術(shù)期CA所致小兒缺氧缺血性心腦損害的有效性和可行性。 第一部分早期抗氧化劑聯(lián)合延遲低溫對(duì)小豬缺氧缺血性腦損傷的治療作用 目的:確定復(fù)氧后早期,給予新型抗氧化劑EUK-134(錳超氧化物歧化酶及過(guò)氧化氫酶模擬物)抑制氧化損傷,聯(lián)合復(fù)蘇后延遲4小時(shí)開(kāi)始,持續(xù)一天的全身低溫治療,是否對(duì)窒息性CA引起的小豬缺氧缺血性(HI)腦損傷具有協(xié)同的神經(jīng)保護(hù)作用。 方法:選擇1周大雄性小豬,采用缺氧40min (吸入氧濃度為10%)、窒息7min,然后人工心肺復(fù)蘇的方法制備HI腦損傷模型。動(dòng)物隨機(jī)分為5組:假手術(shù)(Sham)組,HI常溫(HI+NT+saline)組,HI低溫(HI+HT+saline)組,HI+NT+EUK-134組,和HI+HT+EUK-134組,每組各10只。EUK-134在自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)后30min給予,首次劑量2.5mg/kg,iv.,然后以1.25mg/kg/h的速度持續(xù)泵注3.5h;低溫在ROSC后4h開(kāi)始,采用全身快速降溫,目標(biāo)體溫34°C,低溫持續(xù)20h。常溫組維持正常體溫(38.5°C)。所有動(dòng)物在治療期間采取全身麻醉,并行機(jī)械通氣以防寒戰(zhàn)可能引起的糖原消耗。通過(guò)比較5組新生豬恢復(fù)時(shí)期神經(jīng)行為缺陷評(píng)分、腦紋狀體及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層神經(jīng)元病理形態(tài)學(xué)特征和存活密度,綜合評(píng)價(jià)不同處理的腦復(fù)蘇療效。 結(jié)果:恢復(fù)期低溫組體重增長(zhǎng)明顯慢于常溫組和Sham組;在恢復(fù)第10天,HI+NT+saline組殼核神經(jīng)元存活密度由正常對(duì)照Sham組的100±18%降至17±9%(P0.01)。與HI+NT+saline組相比,HI+NT+EUK-134組殼核神經(jīng)元存活密度為40±17%(P0.05);HI+HT+saline組殼核神經(jīng)元存活密度為46±21%(P0.05);但與HI+NT+EUK-134組和HI+HT+saline組比,HI+HT+EUK-134組殼核神經(jīng)元存活密度(47±25%)沒(méi)有明顯差異。尾核和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層損傷不及殼核嚴(yán)重,,聯(lián)合治療對(duì)該區(qū)域神經(jīng)元存活密度,同樣沒(méi)有明顯較單獨(dú)治療結(jié)果有顯著提升。HI各組動(dòng)物存活第4天神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明盡管早期抗氧化劑EUK-134自身和延遲低溫治療均可提供部分神經(jīng)保護(hù)作用,但早期抗氧化劑聯(lián)合延遲低溫治療沒(méi)有協(xié)同的保護(hù)效果。 結(jié)論:在小豬大腦對(duì)HI損傷高度敏感的基底神經(jīng)節(jié)區(qū),心肺復(fù)蘇后30min抗氧化劑EUK-134治療對(duì)延遲4h開(kāi)始的低溫神經(jīng)保護(hù)缺乏有效協(xié)同的作用。聯(lián)合治療失敗的原因,一方面可能是在抗氧化劑EUK-134治療前,對(duì)HI高度敏感的神經(jīng)元已經(jīng)遭受了死亡信號(hào)的嚴(yán)重攻擊,發(fā)生了不可逆的死亡;另一種可能是EUK-134和低溫是經(jīng)過(guò)同一條信號(hào)通路或相似的抗氧化損傷機(jī)制發(fā)揮的神經(jīng)保護(hù)作用。 第二部分經(jīng)皮穴位電刺激對(duì)小兒心臟手術(shù)心腦損害的影響---隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) 目的:在小兒心臟直視手術(shù)患者中,驗(yàn)證經(jīng)皮穴位電刺激(TEAS)預(yù)處理的心腦保護(hù)效應(yīng),并以氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)為切入點(diǎn)探討其可能機(jī)制,為T(mén)EAS技術(shù)廣泛用于臨床,預(yù)防圍術(shù)期心腦損傷提供科學(xué)依據(jù)。 方法:選擇2-12歲,擇期行先天性心臟缺陷修補(bǔ)手術(shù)的患兒,隨機(jī)按1:1分為兩組,TEAS組和對(duì)照組。TEAS組在手術(shù)當(dāng)日進(jìn)入手術(shù)室后,基礎(chǔ)麻醉下給予雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴(P6)經(jīng)皮電刺激(疏密波2/15Hz、強(qiáng)度以中指出現(xiàn)微顫動(dòng)為止)30min。對(duì)照組除不給予刺激外,其余操作與TEAS組相同。分別在TEAS前、主動(dòng)脈開(kāi)放后30min、2h、8h和24h五個(gè)時(shí)間點(diǎn)抽取動(dòng)脈血、離心提取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)進(jìn)行生化指標(biāo)檢測(cè)。主要觀察指標(biāo):主動(dòng)脈開(kāi)放后24小時(shí)內(nèi)血清心肌肌鈣蛋白I(cTnI)和腦損傷特異指標(biāo)S100β濃度的組間差異。次要指標(biāo):臨床預(yù)后包括術(shù)后氣管帶管時(shí)間、血管活性藥物使用情況、ICU停留期間前24小時(shí)尿量、并發(fā)癥、心腦不良事件、ICU停留時(shí)間、術(shù)后住院天數(shù);其它生化指標(biāo)包括血清肌紅蛋白(Myo)、8-異構(gòu)前列腺素F2α(8-iso PGF2α)以及白介素(IL)6、IL-10、腫瘤壞死因子(TNF-a)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)濃度變化。 結(jié)果:納入的74例患兒中70例全程完成試驗(yàn),對(duì)照組36例和TEAS組34例。兩組患兒術(shù)前平均年齡(3.45±2.1vs.3.95±2.4歲)及體重(14±3.9vs.15±3.1kg)組間沒(méi)有明顯差異。CPB轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間及主動(dòng)脈阻斷時(shí)間組間差異也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患兒術(shù)前血清cTnI濃度均處于較低水平(0.017ng/mL vs.0.021ng/mL)且組間沒(méi)有明顯差異;血清Myo基礎(chǔ)水平組間也無(wú)明顯差異(21.8±14.9μg/L vs.22.4±11.3μg/L)。所有患兒主動(dòng)脈開(kāi)放后,血清cTnI和Myo濃度顯著上升并保持較高水平(與基礎(chǔ)值相比,P0.001);與TEAS組相比,對(duì)照組恢復(fù)灌注后2h血清Myo濃度(432.7±146.4μg/L vs.287.1±125.2μg/L, P=0.037),以及8h和24h的血清cTnI濃度(分別為13.19±2.3ng/mL vs.9.21±2.0ng/mL, P=0.043和8.48±1.9ng/mLvs.5.68±1.7ng/mL, P=0.046)明顯處于更高水平。所有患兒術(shù)前血清S100β水平均不超過(guò)0.02μg/L,主動(dòng)脈開(kāi)放后開(kāi)始迅速顯著升高,30min時(shí)升高值達(dá)最大(對(duì)照組1.44±0.67μg/L vs. TEAS組1.35±0.58μg/L),然后開(kāi)始快速下降,2h時(shí)約降至30min時(shí)的一半(0.67±0.46μg/L vs.0.77±0.4μg/L);8h時(shí)降至基礎(chǔ)偏高水平,24h時(shí)基本恢復(fù)術(shù)前水平;各時(shí)間點(diǎn)血清S100β濃度升高程度,組間相比沒(méi)有明顯差異。與TEAS組患者相比,對(duì)照組術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間和ICU停留持續(xù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)(分別為10(8.5 20)h vs.6(5.5 10)h,P=0.004和46(24 50)h vs.41(23 47)h, P=0.032)。血清8-isoPGF2α在主動(dòng)脈開(kāi)放后明顯升高,2h時(shí)出現(xiàn)峰值,但各時(shí)間點(diǎn)組間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清IL-6、IL-10濃度在主動(dòng)脈開(kāi)放后同樣在2h達(dá)最高峰,隨后平穩(wěn)下降;而CRP和TNF-α濃度在主動(dòng)脈開(kāi)放后持續(xù)升高,術(shù)后24h血清濃度值最大。兩組間相應(yīng)各時(shí)間點(diǎn)血清IL-6、IL-10和TNF-α濃度變化差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;然而,與對(duì)照組相比,TEAS組開(kāi)放后8h的血清hsCRP濃度相對(duì)較低(2292±116pg/mL vs.1642±187pg/mL, P=0.039)。 結(jié)論:CPB結(jié)束后早期,血清心肌損傷標(biāo)記物cTnI、Myo和腦損傷標(biāo)記物S100β濃度明顯升高,表明小兒先心術(shù)后存在一定程度的心腦損傷;主動(dòng)脈開(kāi)放后氧化應(yīng)激指標(biāo)8-isoPGF2、細(xì)胞促炎因子IL-6、TNF-α、hsCRP和抗炎因子IL-10血清水平的明顯升高更加證實(shí)了這一點(diǎn)。術(shù)前給予患兒雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴30min的TEAS可明顯降低開(kāi)放后cTnI和Myo的釋放,縮短術(shù)后輔助通氣時(shí)間,具有一定的心肌保護(hù)作用。此作用可能部分與抑制急性缺血再灌注條件下hsCRP的釋放有關(guān)。TEAS沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的腦保護(hù)作用,可能與穴位的選擇缺乏特異性或刺激時(shí)效不足有關(guān)。然而本研究結(jié)果表明,對(duì)小兒心臟直視手術(shù)患者,術(shù)前給予雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴TEAS是一項(xiàng)簡(jiǎn)單實(shí)用的心肌保護(hù)干預(yù)措施,具有良好的臨床應(yīng)用前景。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】:第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】:博士
【學(xué)位授予年份】:2012
【分類(lèi)號(hào)】:R726.1

【參考文獻(xiàn)】

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1 呂娟秀,周培華,王錦,李霞,曹銀祥,周旭,朱大年;延髓腹外側(cè)一氧化氮介導(dǎo)電針內(nèi)關(guān)對(duì)急性心肌缺血大鼠心功能的作用(英文)[J];生理學(xué)報(bào);2004年04期



本文編號(hào):1986739

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