本文選題：缺血缺氧 + 白質(zhì)損傷�。� 參考：《山東大學(xué)》2013年博士論文

【摘要】：目的： 早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷(white matter damage, WMD)是目前早產(chǎn)兒腦損傷的最主要類(lèi)型,是早產(chǎn)兒死亡及運(yùn)動(dòng)智能發(fā)育障礙的主要原因之一,嚴(yán)重影響患兒的生存生活質(zhì)量。腦白質(zhì)的主要成分為神經(jīng)纖維及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,包括少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocyte, OL)、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞。孕齡24-32周是WMD發(fā)生的高峰期,此時(shí)晚期OL前體細(xì)胞和未成熟OL是腦室周?chē)踪|(zhì)的主要細(xì)胞群,對(duì)各種損傷性攻擊具有明顯易損性,研究證實(shí)晚期OL前體是白質(zhì)損傷發(fā)生的主要靶細(xì)胞。缺血和感染是導(dǎo)致新生兒WMD的兩大主要原因,最終病理結(jié)果均為白質(zhì)OL的損傷與丟失。對(duì)新生兒缺血缺氧性腦損傷的治療,目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)-有效的治療方案,探尋更有效的治療方法已成為圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)中的重要課題。丙酮酸乙酯(ethyl pyruvate, EP)是一種安全、穩(wěn)定且極易被細(xì)胞攝取的物質(zhì),已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)具有較強(qiáng)的抗炎和自由基清除作用。研究表明,丙酮酸乙酯具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用,但有關(guān)于其在白質(zhì)損傷中的作用及機(jī)制研究尚無(wú)報(bào)道。本試驗(yàn)在未成熟大鼠制備的腦缺血缺氧損傷動(dòng)物模型基礎(chǔ)上,研究丙酮酸乙酯對(duì)缺血缺氧所致白質(zhì)損傷的保護(hù)作用,并探討其可能的作用機(jī)制。 方法： 將3日齡(P3)SD未成熟新生大鼠隨機(jī)分為三組：對(duì)照組、缺血缺氧組(HI組)、丙酮酸乙酯干預(yù)組(HI+EP組)。對(duì)照組僅切開(kāi)頸部皮膚；缺血缺氧組結(jié)扎右側(cè)頸總動(dòng)脈伴缺氧環(huán)境(6%O2)60min;丙酮酸乙酯干預(yù)組：建立新生大鼠腦缺血缺氧模型,于缺血缺氧后10min、1h、24h分別三次給予丙酮酸乙酯50mg/kg腹腔注射,體內(nèi)評(píng)估丙酮酸乙酯對(duì)白質(zhì)損傷的保護(hù)作用。 1.新生大鼠腦缺血缺氧白質(zhì)損傷及丙酮酸乙酯的干預(yù)作用研究：對(duì)照組、HI組、HI+EP組分別于術(shù)前、術(shù)后1天、3天、5天、7天、10天、14天固定時(shí)間點(diǎn)測(cè)量幼鼠體重,比較各組幼鼠的生長(zhǎng)發(fā)育情況；在模型建立后2天、6天、14天,通過(guò)組織切片HE染色觀察新生大鼠缺血缺氧后腦白質(zhì)損傷的病理變化；應(yīng)用免疫組化方法對(duì)不同發(fā)育階段的晚期少突膠質(zhì)前體、未成熟OL、成熟OL標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè),觀察缺血缺氧后OL的損傷情況及丙酮酸乙酯的作用。 2.丙酮酸乙酯對(duì)新生大鼠缺血缺氧后腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的作用研究：缺血缺氧后2天、6天,應(yīng)用免疫組化分別對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物、小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè),觀察兩種炎性細(xì)胞的激活情況；缺血缺氧后6小時(shí)、24小時(shí)、2天、6天,分別提取各組新生大鼠腦組織蛋白,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(Elisa)檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的表達(dá)情況。 3.丙酮酸乙酯在新生大鼠腦缺血缺氧白質(zhì)損傷保護(hù)中的抗凋亡作用：缺血缺氧腦損傷后48h,應(yīng)用免疫熒光雙標(biāo)檢測(cè)幼鼠腦內(nèi)少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡情況,應(yīng)用Western blot檢測(cè)各組幼鼠腦室周?chē)踪|(zhì)內(nèi)cleaved caspase-3、Bax、Bcl-2的蛋白表達(dá)水平,并進(jìn)行相關(guān)性分析。 結(jié)果： 1.丙酮酸乙酯對(duì)新生大鼠腦缺血缺氧白質(zhì)損傷具有顯著保護(hù)作用 1)丙酮酸乙酯提高了新生大鼠缺血缺氧后的成活率：對(duì)照組幼鼠飲食、活動(dòng)均正常；HI組新生大鼠死亡率28.32%,出現(xiàn)不同程度的異常反應(yīng)；丙酮酸乙酯干預(yù)組死亡率降為16.84%。 2)丙酮酸乙酯改善了幼鼠缺血缺氧腦損傷后的生長(zhǎng)發(fā)育情況：術(shù)前各組新生大鼠體重?zé)o顯著性差異(P＞0.05),缺血缺氧后1天至2周幼鼠體重增長(zhǎng)速度較對(duì)照組明顯緩慢(P＜0.05),丙酮酸乙酯干預(yù)使幼鼠的體重生長(zhǎng)速度顯著增快(P＜0.01)。 3)不同時(shí)間點(diǎn)組織切片HE染色可見(jiàn)：對(duì)照組腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)正常,染色清晰；缺血缺氧后新生大鼠腦白質(zhì)細(xì)胞水腫、結(jié)構(gòu)疏松、纖維紊亂,后期炎性膠質(zhì)細(xì)胞增生活化,腦室擴(kuò)大明顯,可出現(xiàn)軟化灶。丙酮酸乙酯顯著改善了缺血缺氧后腦白質(zhì)病理變化、抑制了側(cè)腦室的擴(kuò)大程度。 4)晚期OL前體、未成熟OL在缺血缺氧后明顯損傷,數(shù)量較對(duì)照組顯著減少(P＜0.01),同時(shí)髓鞘相關(guān)蛋白表達(dá)亦顯著減少(P＜0.01),出現(xiàn)低髓鞘化。丙酮酸乙酯干預(yù)顯著減輕了缺血缺氧導(dǎo)致的不同發(fā)育階段OL的損傷與丟失,改善了白質(zhì)區(qū)域的髓鞘化程度(P＜0.01)。 2.丙酮酸乙酯減輕了新生大鼠缺血缺氧后腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)水平 1)新生大鼠缺血缺氧后2天、6天腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞顯著激活,活化細(xì)胞數(shù)量明顯增多(P＜0.01),丙酮酸乙酯有效抑制了不同時(shí)間點(diǎn)兩種炎癥反應(yīng)細(xì)胞的活化增生(P＜0.01)。 2)對(duì)照組新生大鼠腦內(nèi)存在少量的TNF-α、IL-1β表達(dá)；缺血缺氧后6小時(shí)新生大鼠腦內(nèi)TNF-α表達(dá)水平即開(kāi)始上調(diào),2天后較對(duì)照組有更顯著升高,直到缺血缺氧后6天仍維持在較高的水平,較同日齡對(duì)照組比較差異均有顯著意義(P＜0.01),丙酮酸乙酯顯著降低了幼鼠腦內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)TNF-α的表達(dá)水平(P＜0.05)；IL-1β的表達(dá)水平于缺血缺氧后6小時(shí)、24小時(shí)、2天、6天亦呈逐漸升高趨勢(shì)(P＜0.01),丙酮酸乙酯使各時(shí)間點(diǎn)IL-1β的表達(dá)顯著下降(P＜0.01)。 3.丙酮酸乙酯在新生大鼠腦缺血缺氧白質(zhì)損傷保護(hù)中的抗凋亡作用 1)免疫熒光雙標(biāo)結(jié)果顯示,缺血缺氧后2天腦室周?chē)踪|(zhì)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體存在明顯凋亡,凋亡細(xì)胞數(shù)量較對(duì)照組明顯增多(P＜0.01),丙酮酸乙酯使凋亡細(xì)胞數(shù)量顯著減少(P＜0.01)。 2)新生大鼠缺血缺氧腦損傷后白質(zhì)內(nèi)凋亡因子caspase-3顯著激活(P＜0.01),腹腔注射丙酮酸乙酯降低了caspase-3的激活水平(P＜0.01)。 3)丙酮酸乙酯對(duì)促凋亡蛋白Bax的作用新生大鼠腦缺血缺氧損傷后白質(zhì)Bax蛋白表達(dá)水平較對(duì)照組明顯升高(P＜0.01),丙酮酸乙酯干預(yù)使Bax表達(dá)水平顯著降低(P＜0.01)。 4)丙酮酸乙酯對(duì)抗凋亡蛋白Bcl-2的作用新生大鼠腦缺血缺氧后白質(zhì)Bcl-2表達(dá)水平顯著降低(P＜0.01),丙酮酸乙酯明顯升高了腦損傷后Bcl-2的表達(dá)水平(P＜0.01)。 5)Bax/Bcl-2值與OL凋亡呈正相關(guān)相關(guān)性分析顯示：同一時(shí)間點(diǎn),缺血缺氧后新生大鼠腦白質(zhì)內(nèi)Bax/Bcl-2值增高與OL凋亡增多成正相關(guān)性。丙酮酸乙酯顯著降低了缺血缺氧后Bax/Bcl-2值,對(duì)OL細(xì)胞凋亡起保護(hù)作用。 結(jié)論： 1.本實(shí)驗(yàn)成功建立了3日齡未成熟新生大鼠腦缺血缺氧白質(zhì)損傷模型,該模型以少突膠質(zhì)細(xì)胞前體損傷為主、與人類(lèi)早產(chǎn)兒腦室周?chē)踪|(zhì)損傷病理相似。 2.丙酮酸乙酯對(duì)未成熟大鼠缺血缺氧所致白質(zhì)損傷具有顯著的保護(hù)作用,能改善缺血缺氧后幼鼠的生長(zhǎng)發(fā)育情況。 3.丙酮酸乙酯抑制腦缺血缺氧后炎癥反應(yīng)細(xì)胞的激活、降低其調(diào)控的炎癥因子的表達(dá)水平,抗炎作用參與了丙酮酸乙酯的白質(zhì)損傷保護(hù)作用。 4.凋亡是缺血缺氧少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷的重要機(jī)制,丙酮酸乙酯具有顯著的抗凋亡作用,可抑制促凋亡因子的產(chǎn)生,升高抗凋亡因子的表達(dá)水平。 5.該研究為臨床治療早產(chǎn)兒缺血缺氧性白質(zhì)損傷提供豐富的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)信息及依據(jù),為進(jìn)一步研究早產(chǎn)兒白質(zhì)損傷的防治提供了可能的干預(yù)手段和理論依據(jù)。
[Abstract]:Purpose :

Cerebral white matter damage ( WMD ) is one of the main causes of brain injury in preterm infants , which is one of the main causes of premature infant death and intellectual development disturbance .

Method :

Three - day - old ( P3 ) SD immature neonatal rats were randomly divided into three groups : control group , ischemia - hypoxia group ( HI group ) and ethyl pyruvate intervention group ( HI + EP group ) .
The protective effect of ethyl pyruvate on white matter injury was assessed by intraperitoneal injection of ethyl pyruvate at 50 mg / kg for 10 min , 1 h and 24 h after ischemia and hypoxia .

1 . The effects of cerebral ischemia - reperfusion injury and ethyl pyruvate were studied in neonatal rats : control group , HI group , HI + EP group before operation , 1 day after operation , 3 days , 5 days , 7 days , 10 days and 14 days respectively .
After 2 days , 6 days and 14 days after the model was established , the pathological changes of the neonatal rats were observed by HE staining .
Immunohistochemical method was used for the detection of late Oligodendrocyte precursor , immature OL and mature OL marker in different developmental stages . The damage of OL and the effect of ethyl pyruvate after ischemia and hypoxia were observed .

2 . The effect of ethyl pyruvate on the inflammatory response of neonatal rats after ischemia and hypoxia : 2 days and 6 days after ischemia and hypoxia , the astrocyte markers and microglial cell markers were detected by immunohistochemistry , respectively , and the activation of the two inflammatory cells was observed .
The expression of tumor necrosis factor - 偽 ( TNF - 偽 ) and interleukin - 1尾 ( IL - 1尾 ) was detected by enzyme - linked immunosorbent assay ( ELISA ) in 6 hours , 24 hours , 2 days and 6 days after ischemia and hypoxia .

3 . The anti - apoptotic effect of ethyl pyruvate in the protection of cerebral ischemia and hypoxia in neonatal rats : 48h after hypoxic - ischemic brain injury , the expression level of caspase - 3 , Bax and Bcl - 2 in the periventricular white matter of each group was detected by Western blot , and the correlation analysis was carried out .

Results :

1 . Ethyl Pyruvate has a significant protective effect on cerebral ischemia and hypoxia in neonatal rats .

1 ) Ethyl Pyruvate improves the survival rate of neonatal rats after ischemia and hypoxia : the diet and activity of the young rats in the control group are normal ;
The mortality of neonatal rats in HI group was 28.32 % , and abnormal reaction was observed .
The mortality rate in the intervention group of ethyl pyruvate was 16.84 % .

2 ) Ethyl Pyruvate improved the growth and development of neonatal rats following hypoxic - ischemic brain injury : there was no significant difference in the weight of neonatal rats ( P > 0.05 ) before and after operation , and the body weight of young rats increased significantly ( P < 0 . 05 ) from 1 day to 2 weeks after ischemia and hypoxia ( P < 0 . 01 ) .

3 ) HE staining of tissue sections at different time points shows that the brain white matter in the control group is normal and the staining is clear ;
The cerebral white matter cell edema , structural osteoporosis , fiber disorder , late inflammatory glial cell increase activation and cerebral ventricle enlargement are obvious in the neonatal rat after ischemia and hypoxia , and the softening range can be seen in the cerebral ventricle .

4 ) Compared with the control group ( P & lt ; 0.01 ) , the expression of myelin - related protein decreased significantly ( P & lt ; 0.01 ) , and the expression of myelin - related protein decreased significantly ( P & lt ; 0.01 ) , and the degree of myelination in the white matter region was improved ( P & lt ; 0.01 ) .

2 . Ethyl Pyruvate reduces the level of inflammatory response in the brain after ischemia and hypoxia in neonatal rats

1 ) After 2 days after ischemia and hypoxia in neonatal rats , astrocytes and astrocytes were significantly activated in 6 days , and the number of activated cells increased significantly ( P & lt ; 0.01 ) . Ethyl pyruvate effectively inhibited the activation and proliferation of two inflammatory reaction cells at different time points ( P < 0.01 ) .

2 ) There was a small amount of TNF - 偽 and IL - 1尾 in the brain of the neonatal rats in the control group .
The levels of TNF - 偽 in the brain of neonatal rats were up - regulated in 6 hours after ischemia and hypoxia , and the levels of TNF - 偽 in the brain were significantly higher than those in the control group after 2 days ( P < 0.01 ) , and the level of TNF - 偽 in the brain of the young rats was significantly decreased ( P < 0.05 ) .
The expression level of IL - 1尾 increased gradually in 6 hours , 24 hours , 2 days and 6 days after ischemia and hypoxia ( P & lt ; 0.01 ) , and the expression of IL - 1尾 in each time point was significantly decreased ( P & lt ; 0.01 ) .

3 . Anti - apoptosis effect of ethyl pyruvate in the protection of neonatal rat cerebral ischemia and hypoxia

1 ) Compared with control group , the number of apoptotic cells increased significantly ( P & lt ; 0.01 ) , and the number of apoptotic cells decreased significantly ( P & lt ; 0.01 ) .

2 ) The caspase - 3 was significantly activated after hypoxic - ischemic brain injury in neonatal rats ( P & lt ; 0.01 ) , and the activation level of caspase - 3 was decreased by intraperitoneal injection of ethyl pyruvate ( P & lt ; 0.01 ) .

3 ) The expression level of Bax protein was significantly higher than that of the control group ( P < 0.01 ) , and the expression level of Bax was significantly decreased ( P < 0.01 ) .

4 ) The expression level of Bcl - 2 was significantly decreased after cerebral ischemia and hypoxia in neonatal rats ( P < 0.01 ) , and the expression level of Bcl - 2 after brain injury was significantly increased ( P < 0.01 ) .

5 ) The positive correlation between Bax / Bcl - 2 and OL apoptosis revealed that the increase of Bax / Bcl - 2 and OL apoptosis were positively correlated with the increase of Bax / Bcl - 2 in neonatal rats at the same time . Ethyl pyruvate significantly reduced the Bax / Bcl - 2 value after ischemia and hypoxia , and had a protective effect on the apoptosis of OL cells .

Conclusion :

1 . The model of cerebral ischemia - reperfusion injury in 3 - day - old neonatal rats was successfully established in this experiment . The model was mainly damaged by the precursor injury of microglial cells , which was similar to the pathological changes of white matter around the brain of premature infants .

2 . Ethyl Pyruvate has a protective effect on white matter injury caused by ischemia and hypoxia in immature rats , and can improve the growth and development of young rats after ischemia and hypoxia .

3 . Ethyl Pyruvate can inhibit the activation of inflammatory reaction cells after cerebral ischemia and hypoxia , reduce the expression level of inflammatory cytokines and participate in the protective effect of ethyl pyruvate .

4 . Apoptosis is an important mechanism of ischemia and hypoxia , which can inhibit the production of pro - apoptotic factor and increase the level of anti - apoptotic factor .

5 . This study provides abundant animal experiment information and basis for the clinical treatment of hypoxic white matter damage in preterm infants , which provides the possible means and theoretical basis for further study on the prevention and treatment of white matter damage in preterm infants .
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類(lèi)號(hào)】：R722.1

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3 林運(yùn)靈;高遷移率族蛋白1在大鼠心肌缺血再灌注損傷中的作用及丙酮酸乙酯的療效[D];福建醫(yī)科大學(xué);2010年

4 申紅霞;丙酮酸乙酯對(duì)新生大鼠腦缺血缺氧損傷保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2008年

5 朱峰;丙酮酸乙酯對(duì)急性壞死性胰腺炎大鼠急性肺損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2007年

6 張怡婧;膿毒癥大鼠小腸屏障功能損傷和藥物干預(yù)及其作用機(jī)制的研究[D];山東大學(xué);2008年

7 熊偉;手性化合物修飾的負(fù)載型銠、釕催化劑和釕膦配合物催化丙酮酸乙酯與芳香酮的不對(duì)稱加氫[D];四川大學(xué);2005年

8 李曉紅;手性修飾的負(fù)載型鉑催化劑上潛手性羰基化合物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)研究[D];中國(guó)科學(xué)院研究生院（大連化學(xué)物理研究所）;2004年

9 欒正剛;高遷移率族蛋白B1在重癥急性胰腺炎內(nèi)皮細(xì)胞活化及腸粘膜損害中的作用[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2009年

10 張立天;燒傷后高遷移率族蛋白B1對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞免疫功能影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 徐衛(wèi)財(cái);丙酮酸乙酯對(duì)大鼠全腦缺血再灌注損傷的影響及作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2010年

2 齊登斌;丙酮酸乙酯對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠神經(jīng)元凋亡及XIAP、Caspase-3表達(dá)的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2011年

3 趙華明;丙酮酸乙酯對(duì)CIA大鼠關(guān)節(jié)炎癥及滑膜組織HMGB1的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2010年

4 陳琥;丙酮酸乙酯對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的作用及其機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2008年

5 喬京貴;丙酮酸乙酯對(duì)急性肝損傷保護(hù)作用的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2007年

6 陳寧;新生大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)干細(xì)胞的分離培養(yǎng)與誘導(dǎo)分化[D];中南大學(xué);2003年

7 熊金國(guó);雌激素、氟桂利嗪對(duì)缺氧缺血新生大鼠腦細(xì)胞的影響[D];延邊大學(xué);2003年

8 張薇;缺血缺氧新生大鼠腦內(nèi)血紅素氧化酶-1和內(nèi)源性一氧化碳的變化及其意義[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2002年

9 紀(jì)衛(wèi)華;褐藻多糖硫酸酯對(duì)新生大鼠缺氧缺血性損傷腦保護(hù)作用的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2005年

10 申明琪;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療新生大鼠缺氧缺血性腦病的體外實(shí)驗(yàn)研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2010年

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本文編號(hào)：1956604