本文選題：睡眠 + 缺氧缺血腦病�。� 參考：《蘇州大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是新生兒窒息常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。但是,不同程度HIE患兒存在的晝夜節(jié)律問(wèn)題仍未受到重視,對(duì)其機(jī)制更知之甚少。因此,進(jìn)一步研究不同程度HIE患兒的睡眠障礙問(wèn)題,以及可能的參與機(jī)制,對(duì)于完善治療方案和提高患兒的生存質(zhì)量,減輕家庭負(fù)擔(dān),具有重要的臨床價(jià)值和意義。miRNAs作為重要的基因表達(dá)調(diào)節(jié)子與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系,但miRNAs在HIE中的作用及其機(jī)制卻尚未見報(bào)道。本研究通過(guò)對(duì)不同程度的HIE病人的睡眠狀況的隨訪研究及對(duì)動(dòng)物模型的松果體組織的系統(tǒng)研究,探討篩選出的miR-182在缺氧缺血后松果體功能損傷導(dǎo)致的晝夜節(jié)律異常中的作用機(jī)制,以期為HIE患兒的睡眠障礙的生物治療提供新的靶點(diǎn)。第一部分輕中度HIE對(duì)兒童睡眠的影響目的：本部分研究旨在闡明非重度圍產(chǎn)期缺氧缺血損傷后患兒的睡眠紊亂的特點(diǎn)。方法：隨訪2010年3月至2013年8月間轉(zhuǎn)院至我蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院住院,并符合入選標(biāo)準(zhǔn)的有缺氧缺血腦病史的新生兒128名,同時(shí),以同期年齡和性別相匹配的88名正常足月新生兒作為對(duì)照,收集患者的臨床資料,并進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查評(píng)估睡眠情況。用Wilcoxon符號(hào)等級(jí)檢驗(yàn)進(jìn)行比較,探索圍產(chǎn)期不同程度HIE患兒的睡眠紊亂問(wèn)題。結(jié)果：通過(guò)對(duì)不同程度HIE患兒睡眠治療的調(diào)查,發(fā)現(xiàn)：輕中度HIE患兒不同程度地表現(xiàn)出明顯的睡眠的發(fā)動(dòng)和維持、睡眠相關(guān)的呼吸問(wèn)題以及晝夜節(jié)律問(wèn)題。1、與輕度HIE患兒相比,中度HIE患兒將來(lái)發(fā)生睡眠呼吸問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高；2、輕度HIE患兒比中度HIE患兒發(fā)生晝夜節(jié)律紊亂的幾率較高：結(jié)論：本研究結(jié)果提示輕中度HIE患兒不同程度地表現(xiàn)出明顯的睡眠發(fā)動(dòng)和維持、睡眠相關(guān)的呼吸問(wèn)題以及晝夜節(jié)律問(wèn)題,由此為HIE患兒通過(guò)睡眠障礙的靶向治療改善遠(yuǎn)期預(yù)后的設(shè)想提供了的臨床依據(jù)。第二部分 新生大鼠HIBD后miR-182在調(diào)節(jié)松果體CLOCK表達(dá)中的作用目的：通過(guò)建立體內(nèi)和體外新生大鼠缺氧缺血腦損傷(HIBD)模型,分析miR-182在松果體功能損傷導(dǎo)致的晝夜節(jié)律紊亂中的作用機(jī)制。方法：通過(guò)高通量陣列,利用miRNAs芯片篩選差異性miRNAs,予生物信息學(xué)方法預(yù)測(cè)3’-非編碼區(qū)(3’-UTR)區(qū)域含有CLOCK結(jié)合位點(diǎn)的差異性miRNA。熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)等技術(shù)驗(yàn)證松果體中miR-182表達(dá)在CLOCK轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的分子機(jī)制。結(jié)果：我們證明了miR-182調(diào)控了CLOCK基因(生物鐘調(diào)控過(guò)程中的核心鐘基因之一)的3’-UTR；并且在通過(guò)氧葡糖剝奪環(huán)境的原代培養(yǎng)松果體細(xì)胞上進(jìn)一步驗(yàn)證了miR-182對(duì)CLOCK表達(dá)的調(diào)控作用。結(jié)論：miR-182在松果體組織中高表達(dá),并且與CLOCK的表達(dá)相關(guān)。CLOCK是miR-182的目標(biāo)靶基因,為缺氧缺血導(dǎo)致的松果體功能損害相關(guān)的節(jié)律紊亂的治療提供了新的靶點(diǎn)
[Abstract]:Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy (HIEs) is a common severe complication of neonatal asphyxia. However, the circadian rhythms in children with HIE of different degrees have not been paid attention to, and their mechanisms are less understood. Therefore, further study on sleep disorders in children with HIE of different degrees, and possible mechanisms of participation, can improve the treatment plan, improve the quality of life of the children, and alleviate the burden on the family. MiRNAs have important clinical value and significance. MiRNAs, as important gene expression regulators, are closely related to the occurrence and development of many diseases. However, the role of miRNAs in HIE and its mechanism have not been reported. In this study, a follow-up study of sleep status in patients with different degrees of HIE and a systematic study of pineal tissue in animal models were conducted. To explore the mechanism of the selected miR-182 in circadian rhythm abnormalities caused by pineal dysfunction after hypoxic-ischemic injury in order to provide a new target for the biotherapy of sleep disorders in children with HIE. Part I effects of mild and moderate HIE on sleep in children objective: this part aims to elucidate the characteristics of sleep disorder in children with non-severe perinatal hypoxic-ischemic injury. Methods: from March 2010 to August 2013, 128 newborns with a history of hypoxic-ischemic encephalopathy were admitted to the affiliated Children's Hospital of Suzhou University. The clinical data of 88 normal full-term newborns matched with age and sex in the same period were collected and the sleep status was evaluated by questionnaire. To explore the problem of sleep disorder in children with perinatal HIE of different degree by Wilcoxon symbol grade test. Results: through the investigation of sleep therapy in children with HIE of different degrees, it was found that the mild to moderate HIE children showed obvious sleep initiation and maintenance, sleep related breathing problems and circadian rhythm problems, compared with those of mild HIE children, compared with mild HIE children, the patients with mild and moderate HIE showed obvious sleep initiation and maintenance, sleep related breathing problems and circadian rhythm problems. The risk of sleep apnea in moderate HIE children was significantly higher than that in moderate HIE children. The risk of circadian rhythm disorder in mild HIE children was higher than that in moderate HIE children. Conclusion: the results of this study suggest that mild and moderate HIE children have different degrees of surface. Showing obvious sleep initiation and maintenance, The sleep related breathing problems and circadian rhythm problems provide a clinical basis for improving the long-term prognosis of children with HIE through the targeted treatment of sleep disorders. Part two the role of miR-182 in regulating the expression of CLOCK in pineal gland of neonatal rats after HIBD objective: to establish a model of hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats in vivo and in vitro. To analyze the mechanism of miR-182 in circadian rhythm disorder caused by pineal dysfunction. Methods: miRNAs microarray was used to screen the differential miRNAs.The bioinformatics method was used to predict the difference of miRNAs with CLOCK binding sites in the 3G-non-coding region. Luciferase reporter gene system and other techniques were used to verify the molecular mechanism of miR-182 expression in the CLOCK transcriptional regulation in the pineal gland. Results: we demonstrated that miR-182 regulates the expression of CLOCK gene (one of the core clock genes in the biological clock), and further demonstrated the role of miR-182 in the regulation of CLOCK expression in primary cultured pineal cells exposed to oxygen glucose-deprived environment. Conclusion the high expression of miR-182 in pineal tissue and its correlation with the expression of CLOCK. CLOCK is the target gene of miR-182, which provides a new target for the treatment of circadian disorder related to the damage of pineal function induced by hypoxia and ischemia.
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R742

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本文編號(hào)：1809200