本文選題：鐵　切入點：葉酸　出處：《中國疾病預防控制中心》2016年博士論文

【摘要】：背景鐵是維持人體正常生理活動的必需微量元素之一。以往研究認為,人體鐵營養(yǎng)狀況主要與環(huán)境和膳食因素有關。然而隨著對與鐵代謝相關基因認識的不斷深入,單核苷酸多態(tài)性與人體鐵營養(yǎng)狀況指標之間的關聯(lián)性被相繼發(fā)現(xiàn),并被越來越多的研究所證實。然而,目前的有關數(shù)據(jù)基本來自于對西方人群的研究,而中國人的相關數(shù)據(jù)鮮有報道。因此,本課題旨在研究中國青少年人群基因多態(tài)性的與鐵營養(yǎng)狀況的關系。葉酸介導一碳單位代謝途徑,相關基因的多態(tài)性可能是誘發(fā)神經(jīng)管畸形的危險因素。本研究以中國漢族人群為研究對象,觀察BHMT、CUBN、FTCD、GAMT、 GART、SARDH、SHMT1和MUT基因上單核苷酸多態(tài)性對于神經(jīng)管畸形的作用。并首次對FTCD、GAMT和MUT基因在對神經(jīng)管畸形作用方面進行了觀察。目的本研究立足于以往研究結果,觀察中國人群鐵營養(yǎng)狀況及神經(jīng)管畸形相關的多態(tài)性位點的分布及關聯(lián),初步確定在中國人群中與鐵營養(yǎng)狀況和神經(jīng)管畸形相關的基因多態(tài)性位點。方法鐵營養(yǎng)狀況方面,本研究采用多階段整群隨機抽樣方法在廣東省肇慶市、四川省成都市、山東省汶上縣、寧夏回族自治區(qū)吳忠市、天津市和浙江省松陽縣等6個地區(qū)共抽取農(nóng)村寄宿制學校中初中學一年級學生700名。分別檢測研究對象的Hb、SF、sTfR和CRP水平,以及納入研究的多態(tài)性位點的基因型。在以CRP5mg/L和基因分型結果對樣本進行質(zhì)量控制并排除不合格樣本后,將進入最終研究的研究對象不同基因型和等位基因進行分組,比較各組之間生化指標的水平差異。再按照貧血、SF25 ng/ml;sTfR≥4.4 mg/L分別設定鐵缺乏標準,將研究對象分為病例組和對照組,通過率的比較得出不同基因型和等位基因之間的差異,計算OR值并評價其相對風險。神經(jīng)管畸形研究方面,本研究通過臨床診斷分別遴選了270名對照組研究對象和192名病例組研究對象,并使用二代測序方法,對從研究對象腦組織中提取的DNA進行SNP分析。分別采集了113名病例組研究對象和123名對照組研究對象的腦組織,使用化學發(fā)光免疫分析法對研究對象腦組織中的葉酸水平進行測定。通過比較不同組別之間基因型和等位基因頻率差異,以及不同基因型之間葉酸水平的差異,確定中國人群中與神經(jīng)管畸形存在關聯(lián)的多態(tài)性位點。結果鐵營養(yǎng)狀況研究中,有681名研究對象人最終進入本研究,總體平均年齡13.80±1.13歲,性別之間年齡差異無統(tǒng)計學意義(p0.05)。總體XG SF水平為51.94±1.86ng/mL,性別之間無統(tǒng)計學差異(p0.05)�？傮wXG sTfR水平為3.35±1.32mg/L,男性高于女性(p0.05)�？傮wXG CRP水平為0.35±2.51 mg/L,男性高于女性(p0.05)�？傮wHb水平為144.8±13.6g/L,男性人群Hb水平高于女性(p0.05)。根據(jù)基因型分型結果,候選的36個SNP位點中,共有24個位點進入與鐵指標的關聯(lián)性分析。TMPRSS6基因上rs855791位點的C等位基因是貧血的風險等位基因,與TT純合子攜帶者人群相比起OR值為3.93(p=0.017)。rs4820268位點A等位基因攜帶者人群的Hb水平高于GG純合子攜帶者人群(p=0.018)；GG純合子攜帶者人群SF25ng/mL的率是AA純合子攜帶者人群的3.48倍(p=0.003),在等位基因分析中發(fā)現(xiàn),G等位基因是SF25ng/mL的風險等位基因；AA純合子基因型攜帶者人群1gsTfR水平低于AG和GG基因型攜帶者人群(p=0.001). BMP4基因上的rs4901474位點C等位基因攜帶者人群的1gSF水平高于TT純合子攜帶者人群(p=0.045)。TF基因上的rs1880669位點的A等位基因攜帶者人群sTfR≥4.4 mg/L的率與GG純合子攜帶者人群相比其OR值為2.41(p=0.012),該位點上A等位基因是sTfR≥4.4 mg/L的風險等位基因。HjV基因上的rs7536827位點的AA純合子攜帶者人群sTfR≥4.4 mg/L的率與T等位基因攜帶者人群相比其OR值為1.78(p=0.028),該位點上AA純合子是sTfR≥4.4 mg/L的風險等位基因。在線性回歸分析中,男性與Hb、1g SF和1gsTfR水平均呈正相關。TMPRSS6基因上的rs4820268與1g sTfR水平呈負相關。在Logistic回歸分析中,rMPRSS6基因上的rs855791和rs4820268分別與貧血和SF25ng/mL相關,而HjV基因上的rs7536827位點上的T等位基因可能為鐵缺乏的保護性等位基因。神經(jīng)管畸形研究中,經(jīng)二代測序,8個候選基因上共檢測出818個多態(tài)性位點,其中214個位點符合條件最終進入本研究。SARDH基因上的兩個相對獨立的位點rs2797840和rs2073817可能與神經(jīng)管畸形易感性存在關聯(lián)。在脊柱裂分組中,rs2797840上的稀有堿基G等位基因與其存在關聯(lián)(p=0.0348)。在葉酸水平分析中,rs2797840上的G等位基因與腦組織中葉酸升高相關。另外,rs2797840還存在于一些ENCODE調(diào)控區(qū)域,這表明該位點可能會對SARDH基因的表達產(chǎn)生影響。結論TMPRSS6基因、BMP4基因、TF基因和HjV基因與中國人群的鐵營養(yǎng)狀況存在關聯(lián),其中TMPRSS6基因與Hb, SF和sTfR均關聯(lián),顯示出其多態(tài)性對于鐵營養(yǎng)狀況影響較大,并且新發(fā)現(xiàn)了TF基因中的rs1880669位點與鐵營養(yǎng)狀況存在關聯(lián)。SARDH基因上的rs2797840和rs2073817位點漢族人群中可能是神經(jīng)管畸形發(fā)生的指示指標,而rs2797840還可能是腦組織中葉酸水平的指示指標。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：中國疾病預防控制中心
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R153.2

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本文編號：1655008