發(fā)布時(shí)間：2018-03-23 02:28

  本文選題：支氣管肺發(fā)育不良　切入點(diǎn)：早產(chǎn)兒　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2013年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：支氣管肺發(fā)育不良(Bronchopulmonary dysplasia, BPD)又叫慢性肺疾病(Chronic lung disease, CLD),是以慢性呼吸窘迫及肺功能不良為主要特征的疾病,隨著超早產(chǎn)兒(extremly preterm,胎齡24周至27+6周)及極早產(chǎn)兒(very preterm,胎齡28周至32周)救治成功率及新生兒存活率的提高,BPD的診斷率及發(fā)生率也有逐漸增加的趨勢(shì),尤其在極低出生體重兒(VLBW)人群中的發(fā)生率高達(dá)20～40%。BPD發(fā)生于新生兒時(shí)期,病程長(zhǎng),對(duì)大部分患者來(lái)說(shuō),可伴隨終身,嚴(yán)重影響生命安全及生活質(zhì)量。臨床上常見(jiàn)于新生兒,尤其早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)、吸入綜合癥、新生兒肺炎等疾病后,表現(xiàn)出呼吸增快、低氧血癥、酸中毒、三凹征、發(fā)紺等呼吸衰竭癥狀,給予呼吸支持治療之后,較長(zhǎng)時(shí)期不能脫氧甚至依賴呼吸機(jī)�；颊哂谛律鷥簳r(shí)期即出現(xiàn)生長(zhǎng)緩慢或停滯,病程短者數(shù)周內(nèi)死亡,即使存活,遷延至數(shù)月至數(shù)年,對(duì)呼吸系統(tǒng)的損害也將伴隨終身,再次住院率極高,多合并肺功能障礙,死因常為肺部感染、心肺功能不全等。典型臨床病理表現(xiàn)為：早期出現(xiàn)肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞,間質(zhì)及血管周圍水腫,細(xì)小支氣管損傷壞死,鱗狀上皮細(xì)胞化生,纖毛上皮細(xì)胞凋亡壞死,平滑肌增生肥厚；病程進(jìn)展很快,隨后即出現(xiàn)炎癥細(xì)胞侵潤(rùn),巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞、纖維母細(xì)胞增加,纖維組織增生,膠原沉積,間質(zhì)增厚,支氣管細(xì)小支氣管受損阻塞,肺泡數(shù)目減少,彈力纖維變性,肺部血管內(nèi)膜增厚,各級(jí)支氣管內(nèi)壁增厚,腺體增生,發(fā)展為局部肺不張及肺氣腫。 BPD是一個(gè)多因素致病的綜合征,基本可以概括為：在肺組織發(fā)育不成熟的基礎(chǔ)上,氧中毒、氣壓傷、容量傷以及炎癥因素引起的肺泡化進(jìn)程阻滯,導(dǎo)致肺失去正常結(jié)構(gòu)及正常的呼吸功能。呼吸系統(tǒng)的發(fā)生發(fā)育分為胚胎期和出生后兩個(gè)時(shí)期。胎齡24周肺的發(fā)育進(jìn)入小管期,開(kāi)始形成終末囊泡(肺泡前體)、細(xì)支氣管、毛細(xì)血管前體、粘液腺、支氣管等主要支架性結(jié)構(gòu)。胚胎28周以后,肺進(jìn)入囊期,形成肺泡,并開(kāi)始分泌肺表面活性物質(zhì),具有呼吸功能的肺開(kāi)始形成。但肺泡完全的發(fā)育與功能的成熟,要到8歲左右才能完成。因此,任何能夠阻滯這個(gè)過(guò)程的因素,均能導(dǎo)致對(duì)肺結(jié)構(gòu)的破壞及功能的嚴(yán)重影響,尤其在新生兒階段,所有能造成肺損傷、阻礙肺發(fā)育正常過(guò)程的因素,均能成為BPD的病因。小鼠肺組織的發(fā)展具有類似的時(shí)序性：假腺體時(shí)期肺基本支架,即各級(jí)主支氣管形成；小管期上述結(jié)構(gòu)繼續(xù)發(fā)展,細(xì)支氣管、毛細(xì)支氣管開(kāi)始發(fā)育,并伴隨附屬微血管形成；囊泡期為肺泡前體細(xì)胞形成時(shí)期,即肺泡化時(shí)期；最后是21日齡以后的肺泡成熟期。不同的是,人類在胚胎時(shí)期已完成肺的大體結(jié)構(gòu)和基本功能結(jié)構(gòu)的發(fā)育,如肺泡在小管期已經(jīng)開(kāi)始少量發(fā)育,胎齡28周以后肺泡正式發(fā)育形成,而新生小鼠的肺組織僅完成了其大體形態(tài)的建立,肺泡化的完成主要發(fā)生于出生后直到生后21天。因此小鼠可較好地成為BPD的研究工具。目前在研究肺損傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,主要有以下幾種造模手段：博來(lái)霉素誘導(dǎo)、脂多糖誘導(dǎo)、石棉誘導(dǎo)、輻射誘導(dǎo)、高氧暴露誘導(dǎo)等,其中高氧暴露是BPD起決定性作用的危險(xiǎn)因素,因此我們采取高氧暴露的方法制作小鼠BPD模型。 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells, BMSC)是來(lái)源于骨髓基質(zhì)的干細(xì)胞,屬于非造血干細(xì)胞,對(duì)后者具有機(jī)械支持的作用,并通過(guò)分泌多種生長(zhǎng)因子支持其造血功能。最重要的是,BMSC具有多向分化潛能,包括骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及脂肪細(xì)胞；在一定的誘導(dǎo)條件下,還可以分化為神經(jīng)細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肝臟細(xì)胞等內(nèi)臟細(xì)胞。同時(shí)BMSC具有MHCl+、MHC2-、CD40-、CD80-等免疫表型,但均不具有免疫原性；通過(guò)激活誘導(dǎo)外周T細(xì)胞,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。綜上所述,BMSC具有多向分化潛能以及免疫調(diào)節(jié)作用,且不具免疫原性,同種異體移植不會(huì)產(chǎn)生免疫抑制,因此有理由認(rèn)為,BMSC對(duì)組織損傷、免疫缺陷性疾病可以發(fā)揮治療作用。BMSC獲取較簡(jiǎn)單,無(wú)論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn),還是臨床自體取材,BMSC體外培養(yǎng)傳代后的細(xì)胞同質(zhì)性可高達(dá)95%以上,能保證細(xì)胞特性的穩(wěn)定遺傳,經(jīng)過(guò)特定的誘導(dǎo)刺激,仍具有多向分化的功能,培養(yǎng)及純化技術(shù)易于操作,成本低廉,因此BMSC具有廣闊的應(yīng)有前景。文獻(xiàn)報(bào)道BMSC在器官再生修復(fù)中,能通過(guò)誘導(dǎo)分化達(dá)到良好的效果。在一些急性肺損傷動(dòng)物模型的治療研究中,證實(shí)外源性BMSC能減輕肺部炎癥反應(yīng),改善急性炎癥引起的膠原蛋白的沉積；在各種慢性肺損傷、肺纖維化的動(dòng)物模型的治療實(shí)驗(yàn)中,也發(fā)現(xiàn)了外源性BMSC的移植,能使受體肺部結(jié)構(gòu)得到修復(fù),能促進(jìn)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的增生,改善肺纖維化的程度。通過(guò)不同的給藥途徑的研究,有些研究者認(rèn)為BMSC通過(guò)遷移、分化潛能達(dá)到對(duì)損傷肺的靶向修復(fù),還有研究者認(rèn)為BMSC通過(guò)旁分泌的方式達(dá)到對(duì)損傷肺的修復(fù)。 基于上述發(fā)現(xiàn),我們將新生小鼠暴露于60%氧,對(duì)照組小鼠暴露于21%氧(空氣),對(duì)一般情況、體重等進(jìn)行觀察與記錄,至21日齡時(shí)取小鼠肺組織檢測(cè)。在飼養(yǎng)小鼠制作BPD模型的過(guò)程中,我們發(fā)現(xiàn),包括健康小鼠(即空氣對(duì)照組小鼠)在內(nèi),小鼠在生后前3天內(nèi)體格生長(zhǎng)較為緩慢,在整個(gè)21天喂養(yǎng)周期內(nèi),高氧暴露組與空氣對(duì)照組的小鼠都表現(xiàn)出了體重增長(zhǎng)：高氧組2日齡、7日齡、21日齡體重分別為(5.75±0.13)g、(8.14±0.18)g、(21.02±0.22)g,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3168,P=0.000),空氣組2日齡、7日齡、21日齡體重分別為(6.09±0.15)g、(8.92±0.16)g、(27.74±1.27)g,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3045,P=0.000)；但高氧暴露組小鼠體重總體上低于正�？諝鈱�(duì)照組：2日齡,高氧組：(5.75±0.13)g,空氣組：(6.09±0.15)g,7日齡,高氧組：(8.14±0.18)g,空氣組：(8.92±0.16)g；t分別為6.698,12.497,20.156,P均為0.000,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨著日齡增加,逐漸差異增大,21日齡2組小鼠體重,高氧組：(21.02±0.22)g,空氣組：(27.74±1.27)g,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=20.156,P=0.000)；同時(shí)高氧暴露組小鼠缺乏活力,一般情況較差,7日齡高氧暴露組與空氣對(duì)照組已出現(xiàn)較為明顯的差異,高氧組小鼠皮下脂肪不如對(duì)照組豐滿,反應(yīng)一般,離氧不耐受,皮毛較粗糙,而對(duì)照組正常生長(zhǎng),較活潑；21日齡高氧組體格較小,吃奶差,皮毛粗糙,拱背,歪頭,呼吸時(shí)可聞及鼻音,離氧或低梯度氧療下明顯不耐受,出現(xiàn)呼吸急促、皮膚發(fā)紺、蒼白,甚至痙攣,而對(duì)照組正常生長(zhǎng),活潑好動(dòng)。這和人類BPD嬰兒營(yíng)養(yǎng)不良較為符合,隨著肺泡化的阻滯,氣體交換不能滿足機(jī)體對(duì)氧的需求,不能完成正常的新陳代謝,同時(shí)活性氧的細(xì)胞毒性也對(duì)細(xì)胞代謝造成損害,導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良與生長(zhǎng)受限。高氧組肺組織P2、P7、P21均出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性改變。2日齡的高氧組與空氣組相比,形態(tài)上未見(jiàn)明顯的量化改變,僅見(jiàn)遠(yuǎn)端過(guò)度充氣的肺泡或者間質(zhì)組織較肥厚。而7日齡高氧組小鼠的增大的肺泡增多,肺實(shí)質(zhì)出現(xiàn)局灶性增厚。隨著病情的進(jìn)展,至21日齡,即P21,高氧暴露組小鼠已經(jīng)表現(xiàn)出類似人類新生兒BPD的組織病理特征。進(jìn)行RAC的量化評(píng)估發(fā)現(xiàn),2日齡兩組RAC計(jì)數(shù)：空氣組3.77±0.12、高氧組3.61±0.12,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.729,P=0.001)；7日齡兩組RAC計(jì)數(shù)：空氣組6.75±0.14、高氧組4.58±0.17,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=37.492,P=0.000)；21日齡兩組RAC計(jì)數(shù)：空氣組12.82±0.11、高氧組8.67±0.11,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為t=100.686,P=0.000)。因此肺泡增大,肺表面積減少導(dǎo)致氧交換及動(dòng)脈氧合減少,導(dǎo)致BPD肺功能障礙的發(fā)生。 我們從雄性小鼠四肢骨髓腔分離出細(xì)胞,通過(guò)貼壁培養(yǎng)、純化,得到BMSC。從小鼠股骨骨髓采集的原代BMSC尚未純化,細(xì)胞核難以辨認(rèn),各系細(xì)胞混雜,BMSC透亮圓形,大小不等；培養(yǎng)24小時(shí)后光學(xué)顯微鏡下觀察見(jiàn)少量圓形或不規(guī)則細(xì)胞貼壁,隨后48～72h貼壁細(xì)胞增多,小集落形成,細(xì)胞生長(zhǎng)較緩慢,形態(tài)不均一、散落分布,可見(jiàn)球形、橢圓形、梭形細(xì)胞,其中拉長(zhǎng)梭形細(xì)胞逐漸占優(yōu)勢(shì)；培養(yǎng)接近1周時(shí)間,細(xì)胞生長(zhǎng)加快,約1周后,經(jīng)過(guò)換液棄懸浮細(xì)胞,純化過(guò)程基本完成,貼壁的細(xì)胞形態(tài)均一,胞體增大呈紡錐形、梭形；換代培養(yǎng)的細(xì)胞生長(zhǎng)迅速,形態(tài)進(jìn)一步拉長(zhǎng)呈長(zhǎng)梭形,融合度高,緊密貼壁,呈旋渦狀沿胞體長(zhǎng)軸排列；消化后呈小而飽滿的圓形。流式細(xì)胞檢測(cè)顯示分離培養(yǎng)的BMSC均一性良好。通過(guò)對(duì)細(xì)胞表面免疫表型的分析,CD105、CD106顯示陰性對(duì)照與實(shí)驗(yàn)組呈雙峰波形,CD34、CD45兩封疊加重合,表明BMSC細(xì)胞群對(duì)CD105、CD106呈陽(yáng)性反應(yīng),對(duì)CD34、CD45呈陰性反應(yīng),提示BMSC分離培養(yǎng)成功。BMSC經(jīng)成骨誘導(dǎo)培養(yǎng)后,1周后逐漸形成鋪路石狀細(xì)胞形態(tài),并逐漸形成局部重疊,形成多個(gè)結(jié)節(jié)的礦鹽沉積,并隨培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng),逐漸融合；2周后形成棕褐色結(jié)節(jié)礦化中心,隨著時(shí)間延長(zhǎng),可融合成片。BMSC經(jīng)成脂肪誘導(dǎo)培養(yǎng)約1周后,細(xì)胞呈無(wú)序排列,胞漿內(nèi)可見(jiàn)細(xì)小脂滴,隨著時(shí)間推移,脂滴增大,可推擠細(xì)胞核,折光度高,甚至肉眼可見(jiàn)呈白色的脂肪細(xì)胞集落。說(shuō)明在一定的誘導(dǎo)條件下,BMSC具有向脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞定向分化的能力。將BMSC與高氧損傷肺組織共培養(yǎng),Real time qPCR檢測(cè)可見(jiàn)SP-C表達(dá),熒光顯微鏡下可見(jiàn)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞特異性蛋白質(zhì),而單獨(dú)培養(yǎng)、與正常對(duì)照組小鼠肺組織共培養(yǎng)則未見(jiàn)上述表達(dá)。BMSC與高氧損傷肺組織共培養(yǎng)后,激光共聚焦顯微鏡下可見(jiàn)出現(xiàn)微細(xì)絲的再生修復(fù),表明損傷肺可促進(jìn)BMSC的體外遷移,而單獨(dú)培養(yǎng)、與正常對(duì)照組小鼠肺組織共培養(yǎng)則未見(jiàn)上述表達(dá)。BPD模型小鼠肺組織的原位雜交實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在肺泡部位,以及植入BMSC的呼吸道的周圍Y染色質(zhì)染色的存在,而PBS對(duì)照組則無(wú)類似發(fā)現(xiàn)。這些結(jié)果表面,腹膜內(nèi)外源性BMSC具有向損傷肺轉(zhuǎn)移的能力。免疫熒光染色結(jié)果證實(shí),與陰性對(duì)照組相比,使用BMSC干預(yù)治療的BPD小鼠肺中SP-C與BMSC都有表達(dá),表明外源性BMSC能提高AEC2在損傷肺中的含量�？諝鈱�(duì)照組(陰性對(duì)照)、BMSC干預(yù)治療的高氧暴露組、PBS干預(yù)的高氧暴露組(陰性對(duì)照)小鼠肺組織SP-C通過(guò)real time qPCR檢測(cè)的表達(dá)量也顯示：空氣對(duì)照組(陰性對(duì)照)與BMSC干預(yù)治療的高氧暴露組的SP-C表達(dá)量較高,分別為4.72±1.15、4.45±1.18,PBS干預(yù)的高氧暴露組(陰性對(duì)照)表達(dá)量低,為1.77±1.54,總體比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=23.407,P=0.000)；空氣對(duì)照組與BMSC治療組的SP-C表達(dá)量較高(P=0.581),兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；BMSC治療組的SP-C表達(dá)量比PBS陰性對(duì)照組高(P=0.000),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肺組織病理表現(xiàn)為：空氣對(duì)照組小鼠肺組織結(jié)構(gòu)規(guī)整,肺泡數(shù)量較多,大小均勻,肺間隔較薄；高氧暴露組注射PBS陰性對(duì)照組小鼠肺組織,表現(xiàn)為正常肺組織結(jié)構(gòu)消失,肺泡腔隙增大,數(shù)量少,肺泡融合,肺間隔較厚,高氧暴露組注射BMSC的小鼠肺肺部結(jié)構(gòu)接近空氣對(duì)照組。RAC結(jié)果顯示,與PBS陰性對(duì)照組相比,高氧暴露組小鼠腹膜內(nèi)注射BMSC的BPD小鼠肺泡化增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=47.257,P=0.000)；組間兩兩比較顯示,BMSC治療組與空氣組接近(P=0.404),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,BMSC治療組與PBS對(duì)照組有差異(P=0.000),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示BMSC對(duì)高氧肺損傷有修復(fù)作用。肺組織經(jīng)天狼星紅染色及Masson染色結(jié)果顯示,空氣對(duì)照組肺部結(jié)構(gòu)正常,肺泡大小正常均一,肺間質(zhì)厚度適中；高氧暴露注射PBS對(duì)照組小鼠肺組織失去正常結(jié)構(gòu),肺泡腔隙擴(kuò)大融合,肺間質(zhì)增厚不規(guī)則,見(jiàn)藍(lán)色膠原沉積,并融合成片狀、束狀；高氧暴露注射BMSC治療組小鼠肺組織結(jié)構(gòu)不如正常肺組織規(guī)整,有正常肺泡,肺間質(zhì)較厚,有部分線條狀藍(lán)色膠原沉積,說(shuō)明高氧暴露對(duì)肺組織結(jié)構(gòu)的損傷是顯而易見(jiàn)的,BMSC治療能顯著改善支氣管和肺泡周圍纖維組織增生的嚴(yán)重程度；提取3個(gè)不同處理組(即BMSC治療組、空氣對(duì)照組、PBS處理對(duì)照組)小鼠肺組織,經(jīng)提取RNA——反轉(zhuǎn)錄—real time qPCR以及血清進(jìn)行ELISA檢測(cè),結(jié)果分別顯示,BMSC治療的細(xì)胞外基質(zhì)重塑和纖維化相關(guān)的基因,即TGFβ1、TIMP-1、膠原1α等的表達(dá)顯著性減少：TGFβ1三組組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=53.443,P=0.000),組間多重比較,BMSC治療組表達(dá)量接近空氣對(duì)照組(P=0.388),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；BMSC治療組、PBS對(duì)照組比較有差異(P=0.000),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；TIMP-1:三組組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=88.195,P=0.000),組間多重比較,空氣對(duì)照組、BMSC治療組接近(P=0.100),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；BMSC治療組、PBS對(duì)照組比較有差異(P=0.000),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；膠原1α：三組組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=37.917,P=0.000),組間多重比較,空氣對(duì)照組、BMSC治療組比較有差異(P=0.000),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；BMSC治療組、PBS對(duì)照組比較有差異(P=0.000),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血清中IL-1、TNFα降低：IL-1：三組組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=29.285,P=0.000),組間多重比較,空氣對(duì)照組、BMSC治療組比較有差異(P=0.006),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；BMSC治療組、PBS對(duì)照組比較有差異(P=0.000),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；TNFα:三組組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=22.768,P=0.000),組間多重比較,空氣對(duì)照組、BMSC治療組接近(P=0.661),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；BMSC治療組、PBS對(duì)照組比較有差異(P=0.000),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 60%吸入氧濃度是制作BPD小鼠模型的適宜濃度；由于肺通氣、換氣功能障礙,不能滿足新生小鼠新陳代謝需要,以及高濃度氧對(duì)細(xì)胞的毒性作用,高氧暴露小鼠在發(fā)生BPD的過(guò)程中,出現(xiàn)慢性呼衰、氧依賴,體格生長(zhǎng)緩慢,反應(yīng)差,活力下降的表現(xiàn),證實(shí)我們的造模條件不僅能引起類似BPD的肺部損害,還能全面模擬人類BPD發(fā)病時(shí)的系統(tǒng)性表現(xiàn)。而肺部結(jié)構(gòu)的改變從第2天開(kāi)始出現(xiàn),并漸進(jìn)性發(fā)展為肺泡化受阻、纖維化形成及非正常結(jié)構(gòu)的破壞,因此,我們認(rèn)為,作為BPD治療的研究工具,持續(xù)給予60%濃度氧誘導(dǎo)的肺損傷小鼠模型符合研究要求。 全骨髓貼壁培養(yǎng)方法成熟、易于操作,隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)及換液去除懸浮細(xì)胞,可有效分離出純化的BMSC,經(jīng)細(xì)胞形態(tài)鑒定以及表面免疫標(biāo)記物的檢測(cè),證實(shí)這種方法分離BMSC效果良好；原代細(xì)胞培養(yǎng)的過(guò)程中,隨著純化程度的提高,BMSC生長(zhǎng)速度加快,傳代后的細(xì)胞增殖較為迅速,3代BMSC誘導(dǎo)分化效率良好,適于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。 腹腔注射外源性BMSC,達(dá)到了向損傷肺組織的遷移,并可誘導(dǎo)SP-C表達(dá),從而對(duì)損傷肺直接進(jìn)行修復(fù)；BMSC抑制TGFβ1膠原1α、TIMP-1等表達(dá),繼而調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)增生、纖維組織增生相關(guān)基因表達(dá),從而抑制高氧引起的纖維組織增生,減少膠原沉積；在對(duì)小鼠血清的檢測(cè)中,TNF-α、IL-1含量減少,從而證實(shí)BMSC的應(yīng)用可減少炎癥反應(yīng)；最后,從實(shí)驗(yàn)效果來(lái)看,BMSC使BPD模型小鼠的存活率得到提高,因此還可能通過(guò)一些未知的途徑改善BPD小鼠的預(yù)后。供體BMSC的移植方法很多,我們證實(shí)了腹腔注射能夠通過(guò)細(xì)胞遷移的方式對(duì)損傷肺發(fā)揮修復(fù)作用,為BMSC未來(lái)的臨床試驗(yàn)提供一個(gè)有意義的給藥途徑。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R722.6

【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 劉磊;劉作金;;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受的研究進(jìn)展[J];國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志;2013年18期

2 許鍵煒;申長(zhǎng)清;趙芳芳;舒莉萍;何志旭;;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎防治的實(shí)驗(yàn)研究[J];重慶醫(yī)學(xué);2013年29期

3 李榮良;韓扣蘭;戴小麗;李衛(wèi)勇;黃誠(chéng);;人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療Graves病小鼠的療效[J];山東醫(yī)藥;2013年36期

4 王貴超;張慧;韓興龍;古彥錚;顧巧麗;謝芳;楊惠林;施勤;;人胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化過(guò)程中免疫原性上調(diào)的研究[J];現(xiàn)代免疫學(xué);2013年05期

5 王體俊;王昌耀;夏長(zhǎng)所;隋愛(ài)華;王英振;;轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β3和骨形態(tài)發(fā)生蛋白2基因共轉(zhuǎn)染骨髓干細(xì)胞[J];中國(guó)組織工程研究;2013年27期

6 吳立萍;李蒙;李瑞玉;孫艷浮;顏軍禮;;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及與胰島細(xì)胞共移植治療糖尿病[J];中國(guó)組織工程研究;2013年31期

7 楊順良;譚建明;;干細(xì)胞技術(shù)在戰(zhàn)(創(chuàng))傷救治中的作用與展望[J];中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志(電子版);2013年03期

8 周連仲;崔成華;馮亞;邢雙春;翟立杰;;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中軟骨調(diào)節(jié)素Ⅰ的穩(wěn)定上調(diào)表達(dá)[J];中國(guó)組織工程研究;2013年45期

9 商青青;李凱;周建業(yè);胡盛壽;;CM-DIL和DAPI標(biāo)記的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞[J];中國(guó)組織工程研究;2013年45期

10 符昱;舒鵬;;胃癌干細(xì)胞的研究進(jìn)展[J];中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志;2013年11期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 楊磊;TNF-α和IFN-γ及含有五種細(xì)胞因子的奶牛乳汁對(duì)奶牛乳腺纖維化影響的研究[D];內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

2 茍麗娟;人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為軟骨細(xì)胞過(guò)程中microRNA作用機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

3 關(guān)劍;胰腺癌間充質(zhì)干細(xì)胞樣腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞功能研究及維甲酸對(duì)腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞抑制性研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

4 楊舟鑫;CD106是具有強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)功能的胎盤絨毛膜間充質(zhì)干細(xì)胞的標(biāo)志[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

5 李佩P;超聲聯(lián)合微泡促HGF修飾BMSCs靶向歸巢抗腎纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

6 農(nóng)耀明;膜片鉗原位檢測(cè)HCN4基因修飾的MSCs移植至大鼠心臟后的細(xì)胞電生理變化[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

7 張翊;超聲介導(dǎo)的微泡破壞促進(jìn)MSCs歸巢并修復(fù)糖尿病腎病的實(shí)驗(yàn)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

8 張明慧;人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)肺癌細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移及自噬凋亡的調(diào)控作用研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

9 李廷軍;自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植促進(jìn)肝硬化肝臟門靜脈栓塞剩余肝臟再生的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

10 胡宗強(qiáng);CTGF基因RNA干擾干細(xì)胞對(duì)大鼠肝纖維化的治療作用[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 馬云鵬;應(yīng)用大塊平鋪法對(duì)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分離、傳代、凍存及復(fù)蘇的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

2 肖瑤;人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)大鼠膠原性關(guān)節(jié)炎的療效及免疫調(diào)節(jié)作用[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2013年

3 高鵬;人脂肪干細(xì)胞對(duì)急性肺損傷大鼠肺內(nèi)皮型一氧化氮合酶的影響[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

4 宋泓;釓噴酸葡胺標(biāo)記人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的體外MR成像轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)研究[D];暨南大學(xué);2013年

5 陳桃;hUCMSCs分化為IPCs后免疫原性的變化[D];暨南大學(xué);2013年

6 周歡;經(jīng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α刺激的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性放射性腸損傷的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2013年

7 鄭林華;IL-17在骨髓干細(xì)胞促進(jìn)肝損傷修復(fù)中的作用研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2013年

8 王志華;LPS對(duì)人牙髓干細(xì)胞增殖定向分化能力的影響及其相關(guān)機(jī)制的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2013年

9 王瀠;小鼠晶狀體干細(xì)胞的初步研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2013年

10 祝福貴;類髓核細(xì)胞復(fù)合藻酸鹽支架治療椎間盤退變的可行性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：1651517