本文選題：先天性心臟病　切入點：房間隔缺損　出處：《吉林大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：先天性心臟病是一種非常普遍的新生兒缺陷,具有很高的發(fā)病率和死亡率,發(fā)病率約為千分之八到十二[1]。房間隔缺損約占所有先天性心臟病的10%,占成人先天性心臟病的20%-30%[2]。從解剖學(xué)上講,它是由于房間隔的缺損或者缺失,引起血液直接在心房間流通。目前,有超過10種編碼轉(zhuǎn)錄因子或輔酶因子(NKX2.5,GATA4,TBX5,TBX20,and CITED2)、肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白(ACTC1,MYH6,MYH7,and MYBPC3)、金屬蛋白酶(TLL1)的基因被認為與遺傳性房間隔缺損有關(guān)。其中,GATA4和NKX2.5是具有較高外顯率的突變型[3,4]。由7個外顯子組成的GATA4基因,編碼了鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子GATA4,它存在于多個與心臟發(fā)育相關(guān)基因的啟動子中[5]。據(jù)研究報道,在人類基因突變數(shù)據(jù)庫中,有123個GATA4的變異型可以引起先天性心臟病,例如法洛四聯(lián)癥,房間隔缺損,室間隔缺損和擴張型心肌病。GATA4結(jié)合蛋白編碼了一個鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子,它在胚胎形成和心臟生長過程中扮演了重要的角色。在本文中,我們通過對一個由4代人組成的中國家系的研究,發(fā)現(xiàn)了一個新的GATA4變異型(c.A899C,p.K300T),它出現(xiàn)在所有患病成員和兩個不完全外顯的攜帶者身上。該變異在對照組中沒有發(fā)現(xiàn),且沒有文獻報道,在人類單核苷酸變異數(shù)據(jù)庫(db SNP)、基因組變異數(shù)據(jù)庫(EVSD)及人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD)中均沒有記錄。生物信息學(xué)軟件(The polyphen2,SIFT and Mutation Taster)預(yù)測該變異型是有害的。從果蠅到人類,該變異型中的賴氨酸位點一直高度保守,并被認為是GATA4蛋白的甲基化位點。通過使老鼠的GATA4轉(zhuǎn)錄活性減弱,甲基化氨基酸已經(jīng)被證實與心臟發(fā)育有關(guān)。我們的研究拓寬了GATA4基因的變異頻譜,并首次報道了該GATA4變異型的甲基化位點與房間隔缺損相關(guān)。目的:尋找并確定一個跨越4代人、涉及68人的房間隔缺損家系的致病基因及其突變。方法:利用全外顯子組測序與多重序列比對和生物信息學(xué)預(yù)測相結(jié)合的方法對該房間隔缺損家系進行遺傳學(xué)分析。結(jié)果:1.在所有患病家族成員(II:6,III:4,III:5,III:11,III:26,III:31,IV:1,IV:4)及兩個未患病攜帶者(II:10,III:1)的GATA4基因4號外顯子上,發(fā)現(xiàn)了一個新的非同義突變的變異型(c.A899C,p.K300T)。它在db SNP,EVSD和HGMD數(shù)據(jù)庫中均無記錄,通過高分辨率熔解曲線分析,在220個對照組中也沒有發(fā)現(xiàn)該突變。2.患者IV:4的全外顯子組測序結(jié)果用于檢測其他27種已確認的先天性心臟畸形基因和130種孟德爾心臟疾病基因。該測序共識別了36412個單核苷酸多態(tài)性和2342個插入缺失,其中83個單核苷酸多態(tài)性和389個插入缺失通過了篩選標準。在上述157個基因中,1個ZASP的單核苷酸多態(tài)性被檢測到,2個的插入缺失分別在ACTN2和MICA基因上被檢測到,但均未從患病成員中共分離。通過篩選標準的單核苷酸多態(tài)性和插入缺失的其他基因,全都用已發(fā)表文獻進行復(fù)核,但沒有先天性心臟病的相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)。3.從進化上講,從果蠅到人類,該賴氨酸突變位點都高度保守,我們認為它就是GATA4蛋白的甲基化位點。通過polyphen2,SIFT和Mutation Taster軟件預(yù)測可知,p.K300T變異型可能影響蛋白質(zhì)功能,并導(dǎo)致發(fā)病(可能性:0.9999)。種種預(yù)測都證明該變異型是有害的,并導(dǎo)致該家族ASD或VSD的發(fā)病。結(jié)論:1.本研究報道了一個涉及68位家庭成員由4代人組成的中國房間隔缺損家系。2.我們發(fā)現(xiàn)了一種新型的GATA4基因變異型(c.A899C,p.K300T)。本研究首次報道了該GATA4變異型的甲基化位點與房間隔缺損相關(guān),拓寬了GATA4基因的變異頻譜。3.全外顯子組測序技術(shù)是分析家系遺傳致病基因的經(jīng)濟有效的方法。
[Abstract]:Congenital heart disease is a very common birth defects, with high morbidity and mortality, the incidence rate is about 8/1000 to twelve [1]. of atrial septal defect about all congenital heart disease accounted for 10% of adult congenital heart disease 20%-30%[2]. anatomically, it is because of the atrial septal defect or lack of blood circulation caused by directly in the heart room. At present, there are more than 10 kinds of encoding transcription factors or cofactors (NKX2.5, GATA4, TBX5, TBX20, and, CITED2) structure of sarcomere protein (ACTC1, MYH6, MYH7, and, MYBPC3), metal protease (TLL1) genes were found with genetic room septal defect. Among them, GATA4 and NKX2.5 GATA4 gene mutation [3,4]. with high penetrance consists of 7 exons, encoding a zinc finger transcription factor GATA4, it exists in multiple heart development related gene [5]. in the promoter according to The research reported in the human gene mutation database, a variant of 123 GATA4 can be caused by congenital heart disease, such as tetralogy of Fallot, atrial septal defect, ventricular septal defect and dilated cardiomyopathy.GATA4 binding protein encoding a zinc finger transcription factor, which plays an important role in the growth process and the heart the formation of embryos. In this paper, we research on a 4 generation Chinese family, discovered a new variant of GATA4 (c.A899C, p.K300T), it appears in all affected members and two incomplete penetrance of the mutation carriers who are not found in the control. In the group, and there are no reports in the literature, in the human single nucleotide variation database (DB, SNP) genome variation database (EVSD) and the human gene mutation database (HGMD) are not recorded. Bioinformatics software (The polyphen2, SIFT and Mutation Ta Ster) predicted that the variant is harmful. From Drosophila to humans, lysine sites of the variant in has been highly conservative, and is considered the methylation sites of GATA4 protein. The transcriptional activity of GATA4 mice decreased, methylated amino acids have been confirmed related to heart development. Our research expands the mutation spectrum of GATA4 gene, and first reported the methylation sites and the GATA4 room variant. Septal defect Objective: to find and identify a spanning 4 generations, genes involving 68 people of ASD family and mutation. Methods: using whole exome sequencing and multiple sequence comparison and bioinformatics method combining predictive of the atrial septal defect family genetic analysis. Results: in all 1. affected family members (II:6, III:4, III:5, III:11, III:26, III:31, IV:1, IV:4) and two unaffected carriers (II:10, I II:1) of the GATA4 gene exon 4, discovered a new variant of non synonymous mutations (c.A899C, p.K300T). In DB SNP, EVSD and HGMD were not recorded in the database, by high resolution melting curve analysis, 220 in the control group did not find the mutation in.2. patients. IV:4 the whole exome sequencing results for the detection of the other 27 confirmed congenital heart disease genes and 130 Mendel heart disease gene. The sequencing identified 36412 SNPs and 2342 indels, including 83 SNPs and 389 is inserted into the through screening criteria. In the absence of these 157 genes, single nucleotide polymorphism of 1 ZASP were detected, 2 of the insertion and deletion respectively in ACTN2 and MICA genes were detected, but were not isolated from diseased members. By screening standard single nucleotide polymorphisms and insertion deletion Other genes, with all the published literature review, related genes but without congenital heart disease was found in.3. from an evolutionary perspective, from Drosophila to humans, the lysine mutation sites are highly conserved, we believe that it is the GATA4 protein methylation sites. Through polyphen2, SIFT and Mutation by Taster software the p.K300T variant may affect protein function, and cause disease (possibility: 0.9999). The prediction shows that the variant is harmful, and cause the disease in the family of ASD or VSD. Conclusion: 1. this study reported one involving 68 family members consisting of 4 generation Chinese atrial septal defect family.2. we found a new type of GATA4 gene variant (c.A899C, p.K300T). This is the first report of the methylation sites and the GATA4 room variant of the septal defect related to broaden the spectrum of the.3. mutation GATA4 gene full Exon sequencing is an economical and effective method for analyzing genetic pathogenicity genes.

【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R725.4

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本文編號：1597844