發(fā)布時間：2018-03-08 23:19

  本文選題：Hemojuvelin　切入點：學習記憶　出處：《陜西師范大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：Hemojuvelin是在研究青少年血色病時發(fā)現(xiàn)的,但迄今為止,醫(yī)學界還沒有有效的治療青少年血色病方法,在一定程度上是因為對確切機制還不清楚。隨著人們生活水平的日益提高,高鐵飲食與許多代謝綜合征的發(fā)生密切相關,鐵代謝紊亂也會對相關器官功能產(chǎn)生嚴重影響,鐵穩(wěn)態(tài)失衡導致的許多疾病正嚴重威脅著人們的健康。雖然目前一些研究發(fā)現(xiàn)了腦鐵異常沉積與認知功能障礙密切相關,但是Hemojuvel in基因引起學習記憶和運動耐力的影響還未見報道,并且具體機制尚不明確。本研究對成年雄性WT小鼠和KO小鼠采用行為學測試方法,并結(jié)合western blot、real-time PCR、免疫組織化學技術,研究hemojuvelin基因?qū)π∈髮W習記憶及運動耐力的影響。目的是獲得hemojuvelin基因影響小鼠學習記憶和有氧運動耐力的變化特征和可能的分子機制,并為腦鐵異常沉積和肌肉相關疾病的治療措施提供新的候選藥物及分子靶點。本研究首先觀察到hemojuvelin基因嚴重影響了小鼠的學習記憶能力,觸發(fā)了海馬和前額葉組織內(nèi)的細胞凋亡。然后我們又發(fā)現(xiàn)hemojuvelin基因影響了小鼠的有氧運動耐力以及激活了小鼠腓腸肌內(nèi)TGF-β1/Smad3信號通路。研究結(jié)果具體如下:1.hemojuvelin基因影響了小鼠的識別記憶和空間參考記憶在新物體識別實驗中,發(fā)現(xiàn)WT小鼠探索新舊物體的偏愛指數(shù)存在明顯差異,而KO小鼠探索新舊物體的偏愛指數(shù)沒有明顯差異;在Morris水迷宮實驗中,KO小鼠和WT小鼠的潛伏期隨訓練天數(shù)增加都逐漸縮短,第4天和第5天的潛伏期顯示,KO小鼠的潛伏期明顯長于WT小鼠;KO小鼠在原平臺象限時間比率比WT小鼠顯著降低,穿越平臺次數(shù)也比WT小鼠明顯減少,結(jié)果表明hemojuvelin基因損傷了 KO小鼠的識別記憶和空間參考記憶。2.hemojuvelin基因觸發(fā)了小鼠海馬和前額葉組織內(nèi)的細胞凋亡western bolt結(jié)果顯示,KO小鼠海馬和前額葉神經(jīng)元細胞Bax/Bcl-2比率都顯著高于WT小鼠。Real-time PCR結(jié)果顯示,KO小鼠海馬神經(jīng)元細胞Bax mRNA表達相比WT小鼠有增高趨勢,無顯著性差異,但是Bcl-2 mRNA表達水平明顯降低;KO小鼠前額葉神經(jīng)元細胞Bax mRNA表達水平相比WT小鼠顯著增高,Bcl-2 mRNA表達水平明顯降低。3.hemojuvelin基因影響了小鼠的運動耐力小鼠的運動耐力測試結(jié)果顯示,WT組小鼠平均運動距離和運動時間都比KO組小鼠長,提示Hemojuvelin基因影響了 KO小鼠有氧運動耐力4.hemojuvelin基因誘導了腓腸肌和比目魚肌內(nèi)慢肌纖維相關蛋白Troponin I-SS表達減少和快肌纖維相關蛋白Troponin I-FS表達增加western bolt結(jié)果顯示,在小鼠腓腸肌中,與WT組小鼠相比,KO組小鼠Troponin-I SS的表達量顯著下降,Troponin-I FS的表達量呈增高趨勢;在小鼠比目魚肌中,與WT組小鼠相比,KO組小鼠Troponin-I SS的表達量呈下降趨勢,Troponin-I FS的表達量呈增高趨勢。5.hemojuvelin基因誘導了慢肌纖維表達減少和快肌纖維表達增加real-time PCR結(jié)果顯示,在腓腸肌中,與WT組小鼠相比,KO組小鼠的 MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱa 和 MHC-Ⅱd mRNA 表達量均顯著降低,MHC-Ⅱb mRNA表達量顯著升高;在比目魚肌中,與WT組小鼠相比,KO組小鼠的MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱa和MHC-Ⅱd mRNA表達量均呈降低趨勢,MHC-Ⅱb mRNA表達量顯著升高。免疫組織化學結(jié)果顯示,與WT組小鼠相比,KO組小鼠腓腸肌中MHC-Ⅱa亞型肌纖維含量顯著減少,MHC-Ⅱb亞型肌纖維含量顯著增加,而MHC-I亞型和MHC-Ⅱd亞型則沒有明顯變化。6.hemojuvelin基因誘導了腓腸肌內(nèi)TGF-β 1/Smad3信號通路激活western bolt結(jié)果顯示,與WT組相比,KO組中的TGF-β 1、TβRⅡ、p-Smad3和p-Smad2表達明顯增高,而p-Smad1/5/8和Smad1/5/8的表達變化不明顯,提示了 hemojuvelin基因誘導了腓腸肌內(nèi)TGF-β 1/Smad3信號通路激活。7.體外培養(yǎng)成肌細胞C2C12干涉Hemojuvelin后,TGF-β 1/Smad3信號通路激活western bolt結(jié)果顯示,與ConsiRNA組相比,HJVsiRNA組中的HJV表達明顯減少,而TGF-β1、TβRⅡ、p-Smad3和p-Smad2表達明顯增高,而p-Smad1/5/8和Smad1/5/8的表達變化不明顯,提示了干涉hemojuvelin后,誘導了C2C12細胞內(nèi)TGF-β 1/Smad3信號通路的激活。上述研究結(jié)果表明,Hemojuvelin基因損傷了小鼠的識別記憶和空間參考記憶,觸發(fā)了小鼠海馬神經(jīng)元細胞和前額葉神經(jīng)元細胞過度凋亡,這可能是損傷小鼠學習記憶功能的分子機制之一;Hemojuvelin基因?qū)е滦∈蟮倪\動耐力下降,誘導了骨骼肌慢肌纖維向快肌纖維類型的轉(zhuǎn)變,是小鼠有氧運動耐力下降的直接原因,而Hemojuvelin基因誘導小鼠腓腸肌內(nèi)TGF-β1/Smad3信號通路激活,是影響小鼠有氧運動耐力的分子機制之一。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：陜西師范大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R725.9

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