發(fā)布時間：2018-03-01 10:05

  本文關(guān)鍵詞： 腸道病毒71型 危險因素 miR-206 CCL2 糖皮質(zhì)激素　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究目的：腸道病毒71型(EV71)感染可能并發(fā)腦炎、腦干腦炎、急性弛緩性麻痹等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害,病情進(jìn)展甚至發(fā)生心肺功能衰竭,病死率和致殘率較高,其發(fā)病機(jī)制不明,可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后伴發(fā)交感神經(jīng)功能亢進(jìn),繼而出現(xiàn)神經(jīng)源性肺水腫、心血管系統(tǒng)功能改變,并最終導(dǎo)致心肺功能衰竭。EV71感染尚無特效藥物治療,目前重點在于分期管理和對癥處理。因此,探尋有效的早期臨床和/或?qū)嶒灆z查指標(biāo)來發(fā)現(xiàn)潛在的心肺功能衰竭病例,迅速采取正確治療方案,阻止進(jìn)展至心肺功能衰竭是降低EV71感染病死率和后遺癥發(fā)生率的關(guān)鍵。最近許多研究報道細(xì)胞編碼的miRNA分子與EV71感染及復(fù)制關(guān)系密切,通過生物信息學(xué)分析能夠確定miR-206分子及其靶基因CCL2影響EV71感染,但是否與疾病嚴(yán)重程度相關(guān),目前國內(nèi)外的報道較少。本課題旨在通過研究EV71感染并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害患兒典型的臨床特征及輔助檢查,結(jié)合腦脊液中miR-206分子及其靶基因CCL2的表達(dá)水平,并評估早期臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性,探討心肺功能衰竭發(fā)生前的危險因素指標(biāo)。應(yīng)用大劑量激素沖擊治療EV71重癥感染多有爭議,而且副作用較大,目前的發(fā)病機(jī)理共識無法解釋其有效性,在臨床研究時我們隨機(jī)選擇部分病人進(jìn)行大劑量甲潑尼龍沖擊治療,并設(shè)置對照組,針對兩組的療效和副作用等指標(biāo)進(jìn)行對比分析,以期明確糖皮質(zhì)激素治療EV71重癥感染的臨床價值。研究方法：以2014年2-12月間在泰安市中心醫(yī)院收治的手足口病患兒為研究對象,收集確診為EV71感染并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害的病例,依據(jù)是否發(fā)生心肺功能衰竭分為兩組：(1)重癥EV71腦炎組：EV71感染的手足口病病人并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害,發(fā)生心肺功能衰竭表現(xiàn)。(2)輕癥EV71腦炎組：中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損,但無心肺功能衰竭。首先分別收集兩組患兒相關(guān)臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析,包括年齡、性別、體重、發(fā)熱持續(xù)時間、住院時間、生命體征、實驗室檢查和轉(zhuǎn)歸等,重點比較兩組神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和輔助檢查結(jié)果的差異,參考呼吸和循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn),采用單、多因素方差分析探求重癥EV71感染進(jìn)展為心肺功能衰竭的危險因素。其次,兩組病人留取的腦脊液標(biāo)本,應(yīng)用RNA分離和實時定量熒光PCR技術(shù),分別測定miR-206分子及其靶基因CCL2的mRNA在所取標(biāo)本中的表達(dá)水平,組間采用t檢驗比較其表達(dá)差異,并應(yīng)用Pearson秩相關(guān)分析法評估m(xù)iR-206和CCL2的表達(dá)水平相關(guān)性,從而判斷二者在EV71感染發(fā)展至心肺功能衰竭過程中可能發(fā)揮的作用。最后在臨床治療過程中我們采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計方案,按是否應(yīng)用大劑量甲潑尼龍沖擊治療分為激素沖擊組和非激素沖擊組,分別隨機(jī)選擇40例病人納入研究,監(jiān)測患兒治療前后發(fā)熱持續(xù)時間、住院時間、生命體征、實驗室檢查和轉(zhuǎn)歸等臨床資料,結(jié)果進(jìn)行t檢驗等統(tǒng)計學(xué)分析,根據(jù)兩組病人治療前后臨床資料的差異,以及不同方案治療的療效、副作用、對病情判斷的影響等相關(guān)信息來明確大劑量甲潑尼龍沖擊治療EV71感染的利弊。結(jié)果：1.EV71感染發(fā)生心肺功能衰竭的危險因素分析173例EV71感染并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的患兒納入本研究。重癥EV71腦炎組61(35.3%)例,其中男42例、女19例,年齡(23.70±12.93)個月；輕癥組112(64.7%)例,其中男74例、女38例,年齡(34.17±20.24)個月。重癥組患兒年齡和體重均小于輕癥組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)；兩組性別構(gòu)成比、發(fā)熱程度和持續(xù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P分別為0.710、0.066和0.089)；重癥組神經(jīng)系統(tǒng)受累持續(xù)時間和住院時間均長于輕癥組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。173例患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括：頭痛48例(27.7%),嘔吐81例(46.8%),嗜睡60例(34.7%),激惹39例(22.5%),眼球異常運動23例(13.3%),肢體無力38例(22.0%),多汗46例(26.6%),肌陣攣53例(30.6%),頸抵抗45例(26.0%),膝反射活躍50例(28.9%),膝反射減弱19例(11.0%),肌張力增高35例(20.2%),巴氏征陽性49例(28.3%),共濟(jì)失調(diào)33例(19.1%),肢體震顫22例(12.7%),驚厥11例(6.4%)。單因素方差分析發(fā)現(xiàn)重癥組嘔吐(62.3%vs38.4%)、嗜睡(50.8%vs25.9%)、激惹(36.1%vs15.2%)、眼球異常運動(26.2%vs6.2%)、肢體無力(44.3%vs9.8%)、肌陣攣(52.5% vs 18.8%)、膝反射減弱(19.7% vs 6.2%)、共濟(jì)失調(diào)(29.5% vs 13.4%)、肢體震顫(23.0% vs 7.1%)的發(fā)生率顯著高于輕癥組(P0.05),差異有統(tǒng)計學(xué)意義。重癥組心動過速、呼吸急促、CRT延長、肝腫大、肺部濕Up音、滲出性胸片發(fā)生率顯著高于輕癥組(P0.05),差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義,兩組血壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義。實驗室檢查中173例患兒檢測白細(xì)胞計數(shù)(11.50±4.45×109/L)、血紅蛋白(117.46±11.36g/L)、C反應(yīng)蛋白(CRP,8.29±8.18mg/L)、血小板計數(shù)(220.51±81.24×109/L)、血糖(7.34±2.32mmol/L)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(32.12±22.50U/L)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(44.66±29.64U/L)、肌酸激酶同工酶(36.17±20.99U/L)、肌酸激酶(194.79±110.19U/L)、乳酸脫氫酶(305.35±178.11U/L)、鉀離子(3.85± 0.33mmol/L)、鈉離子(136.27±5.95mmol/L)、氯離子(102.10±6.37mmol/L)。單因素方差分析發(fā)現(xiàn)重癥組血糖、白細(xì)胞計數(shù)顯著高于輕癥組(P0.05),差異有統(tǒng)計學(xué)意義,兩組血紅蛋白、CRP、血小板計數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶同工酶、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、鉀離子、鈉離子、氯離子差異無統(tǒng)計學(xué)意義。將神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、實驗室檢查的單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計學(xué)意義的13個變量放入Logistic回歸方程進(jìn)行多因素分析,共篩選出9項影響因素,即白細(xì)胞增多癥、高血糖、嘔吐、嗜睡、激惹、眼球異常運動、肢體無力、肌陣攣、肢體震顫與EV71感染患兒心肺功能衰竭的發(fā)生顯著相關(guān)。2.miR-206調(diào)控CCL2基因表達(dá)與EV71感染發(fā)生心肺功能衰竭的關(guān)系為確定miR-206是否抑制EV71感染內(nèi)源性CCL2,我們使用qRT-PCR方法測定腦脊液內(nèi)miR-206和CCL2的表達(dá)水平。本研究共74例病人,輕癥EV71腦炎組40例,重癥組34例。重癥組和輕癥組之間的miR-206表達(dá)分別為3.10 ±1.95VS3.95±2.61,t=9.275,P0.05,提示miR-206在EV71感染重癥病例發(fā)生心肺功能衰竭時表達(dá)水平下調(diào),差異有統(tǒng)計學(xué)意義。CCL2的mRNA水平表達(dá)在重癥組和輕癥組之間分別為4.53±3.18VS3.01±2.16,t=8.309,P0.05,結(jié)果表明在EV71感染病情進(jìn)展至心肺功能衰竭時CCL2表達(dá)水平上調(diào)。采用Pearson秩相關(guān)分析法評估m(xù)iR-206和CCL2的表達(dá)水平相關(guān)性,結(jié)果表明miR-206和CCL2之間表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(R=-0.5202,P0.05)。3.大劑量甲潑尼龍沖擊治療EV71感染的療效觀察甲潑尼龍激素沖擊組和非激素沖擊組患兒神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)、分期結(jié)果及一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。兩組患兒入院時生命體征及實驗室檢查結(jié)果差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。入院48h～72h檢查結(jié)果,激素沖擊組和非激素沖擊組患兒在收縮壓、舒張壓、C反應(yīng)蛋白、血紅蛋白、血小板計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)；而激素沖擊組患兒的心率(144.13± 15.24vs137.43±10.75,t=2.950,P=0.005)、呼吸頻率(38.18±8.05vs35.20 ±6.04,t=2.423,P=0.020)、.白細(xì)胞計數(shù)(14.87±3.72vsl2.75±3.32,t=2.896, P=0.006)、血糖(9.09±3.87vs 7.74±2.28,t=2.067,P=0.045)明顯高于非激素沖擊組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。出院時有5例患兒遺留后遺癥,視為病情好轉(zhuǎn),其中激素沖擊組1例弛緩性麻痹,1例癲癇；非激素沖擊組1例弛緩性麻痹,1例吞咽功能障礙,1例認(rèn)知功能障礙。另有2例激素沖擊組患兒搶救無效死亡。激素沖擊組和非激素沖擊組患兒的治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論1.結(jié)合本組病例臨床特點和相關(guān)危險因素分析,認(rèn)為EV71感染患兒發(fā)生心肺功能衰竭的基本危險因素指標(biāo)包含：外周血白細(xì)胞增多、高血糖、嘔吐、嗜睡、激惹、眼球異常運動、肢體無力、肌陣攣、肢體震顫等。2.在EV71重癥感染發(fā)生心肺功能衰竭時,腦脊液中miR-206表達(dá)水平下降,對CCL2 mRNA的抑制作用減弱,導(dǎo)致CCL2表達(dá)水平升高,可能影響EV71感染的病情發(fā)展,也可作為預(yù)測發(fā)生心肺功能衰竭的危險因素指標(biāo)。3.本研究成果顯示大劑量甲潑尼龍沖擊治療EV71重癥感染有較大的副作用,且不能縮短病程、改善預(yù)后,可能會加重病情或是影響對病情的判斷；目前結(jié)果不支持大劑量激素沖擊治療EV71感染會產(chǎn)生有益的療效�？傊�,我們的研究緊靠臨床EV71感染重癥及難點,結(jié)果在臨床有指導(dǎo)意義,在EV71感染時,及早發(fā)現(xiàn)以上危險因素指標(biāo),及時采取預(yù)防性的措施,避免應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物治療,確定正確的治療方案,可以減少死亡率及后遺癥的發(fā)生。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R725

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本文編號：1551458