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抗病毒治療人群HIV
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本站編輯：admin 日期： 2010-08-04 19:17 點擊：次
【中文摘要】:
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【中文摘要】研究背景世界上抗病毒藥物——第一個輔助受體拮抗劑于2007年在美國批準上市,該類藥物是通過阻斷HIV-1gp120與CCR5的結合,從而阻止HIV-1進入宿主細胞,此藥將對于職業(yè)暴露緊急預防、治療失敗者替換治療發(fā)揮重要作用,同時還會有更多輔助受體拮抗劑進入臨床研究,然而,該藥物應用臨床之前必須對HIV輔助受體的利用有全面了解,才能更有效地發(fā)揮藥物的作用。但是我國抗病毒治療后HIV輔助受體利用如何,非輔助受體拮抗劑藥物對輔助受體的利用是否有直接或間接的影響,還不是很清楚,抗病毒治療后HIV-1V3區(qū)是否發(fā)生了變化,V3區(qū)能否用于預測輔助受體的利用還有待于研究。本文將通過未治療人群和抗病毒治療人群HIV-1輔助受體利用、V3區(qū)序列分析,旨在探討抗病毒治療對HIV輔助受體利用的影響及其影響因素,以及V3區(qū)對HIV毒株輔助受體預測的可行性。該研究將今后更合理的指導臨床用藥提供理論基礎。研究方法從安徽、河南HIV-1感染者中選擇治療人群和未治療人群,通過外周血單個核細胞(Peripheral blood mononuclear cell,PBMCs)共培養(yǎng)方法分離HIV-1毒株、利用P24抗原試劑盒監(jiān)測病毒分離情況,利用Ghost細胞系(表達CD4并選擇性表達CCR5或CXCR4輔助受體)檢測HIV-1輔助受體利用,結合感染者基本特征分析抗病毒治療對HIV-1輔助受體影響,通過V3基因擴增、測序分析V3的序列特征與輔助受體利用的關系,進一步利用網(wǎng)絡預測工具WebPSSM和geno2pheno進行HIV-1輔助受體的預測,并與病毒表型相比較,分析網(wǎng)絡預測的可行性。研究結果從抗病毒治療人群中分離出45株HIV-1病毒,其中23(51%)株來自河南省,采用的治療方案為AZT+DDI+NVP,22(49%)株來自安徽省,采用治療方案為D4T+DDI+NVP。治療時間平均為26(6-48)月,經(jīng)過pol基因型分析所有毒株均為HIV-1 B\'亞型,并且89%(40株)的病毒株為耐藥株。從安徽省既往獻血未經(jīng)過抗捕局瘟迫巳褐蟹擲?09株HIV-1病毒,經(jīng)過序列分析亦為B\'亞型HIV-1毒株。經(jīng)過Ghost細胞系檢驗,從治療人群中分離得到的45株病毒中,有22(48.89%)株利用CCR5輔助受體(R5毒株),21(46.67%)株利用X4/R5輔助受體(X4/R5毒株),2株(4.44%)利用CXCR4輔助受體(X4毒株)。從未治療人群從分離得到的109株病毒中,96(88.07%)株利用CCR5輔助受體(R5毒株),13(11.93%)株利用CCR5/CXCR4輔助受體(X4/R5毒株),沒有發(fā)現(xiàn)CXCR4毒株。以CD4~+T細胞計數(shù)分組(CD4＜100為一組,100=＜CD4＜200為一組,CD4＞200為一組)進一步分析疾病進展與病毒輔助受體利用的關系,無論是治療人群中還是未治療人群中隨著CD4~+T細胞數(shù)的降低,利用X4/R5的HIV-1毒株均逐步增加,說明即使抗病毒治療后,病毒利用X4輔助受體仍然與病程進展有一定關系,并且在同一CD4~+T細胞水平下,治療人群中X4/R5利用率均高于未治療人群。利用Logistic回歸進行分析HIV抗病毒治療中各因素對HIV輔助受體利用的影響發(fā)現(xiàn):治療相對于未治療的OR為7.72((3.39-17.58)(p＜0.0001),而治療時間、治療方案、年齡、性別對輔助受體利用的影響都沒有統(tǒng)計學意義。治療組R5毒株相對于標準株SF33感染率為6.63倍,未治療人群R5株相對于標準株SF33感染率為4.68倍。對于雙嗜性毒株,治療組對Ghost-CXCR4細胞的感染率是SF33感染率的2.09倍,對Ghost-CCR5細胞的感染率是SF33的4.50倍,未治療組Ghost-CXCR4細胞的感染率是SF33感染率的0.69倍,對Ghost-CCR5細胞的感染率是SF33的1.90倍,提示抗病毒治療后HIV的感染性增強。通過V3區(qū)凈電荷研究發(fā)現(xiàn),治療人群中V3區(qū)凈電荷為2-7之間(4.20±1.63);未治療人群中V3凈電荷在3-6之間(4.26±0.78)。利用11/25規(guī)則發(fā)現(xiàn)共有24(33.3%)株X4病毒,其中治療人群中16株,未治療人群中8株。通過配對四格表檢驗基因預測和病毒表型檢測的一致性,發(fā)現(xiàn)在未治療人群中兩種結果不存關聯(lián)性(X2=0.69,p=0.41),在治療人群中兩種結果存在關聯(lián)性(X2=5.33,p=0.02),提示對治療人群來說,11/25位點能夠用于預測輔助受體的利用。利用WebPSSM預測出53(72.6%)株R5嗜性株,geno2pheno共預測出34(46.6%)株R5嗜性株,兩種預測方法的一致率為50%。通過輔助受體表型檢測與網(wǎng)絡預測的一致性分析,發(fā)現(xiàn)WebPSSM預測CCR5嗜性毒株與Ghost細胞系檢測結果一致性為89.5%,預測CXCR4嗜性株與Ghost細胞檢測結果一致性為44.1%,geno2pheno預測出的CCR5嗜性毒株與Ghost細胞系檢測結果一致性為50%,預測CXCR4嗜性株與Ghost細胞檢測結果一致性為55.9%,WebPSSM對CCR5嗜性毒株的預測一致性要明顯好于geno2pheno。結論1.本研究發(fā)現(xiàn)治療人群中利用CXCR4輔助受體的HIV-1毒株明顯高于未治療人群,并且在同一CD4~+T計數(shù)水平下CXCR4的利用率也高于未治療人群。提示目前在我國中部地區(qū)艾滋病抗病毒治療失敗后,對于輔助受體拮抗劑的選擇必須慎重,同時提示這種高感染力的X4毒株有可能在人群中廣泛傳播。2.經(jīng)過抗病毒治療的HIV-1V3區(qū)凈電荷要高于未治療的HIV-1,而經(jīng)過抗病毒治療后,V3區(qū)凈電荷的仍然與X4毒株的使用有一定的相關性,11/25位陽電荷仍能夠有效地預測HIV輔助受體利用。3.對于未治療人群,考慮使用輔助受體拮抗劑時建議WebPSSM方法,對于治療人群失敗人群,考慮用輔助受體拮抗劑替換治療時也推薦使用WebPSSM方法。
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