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姜黃素對(duì)消化系腫瘤作用的研究進(jìn)展 首席醫(yī)學(xué)網(wǎng)      2009年03月23日 11:18:16 Monday  

作者：黃贊松    作者單位：(右江民族醫(yī)學(xué)院消化疾病研究所，廣西 百色 533000)

【摘要】  　　實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)姜黃素可以抑制體外腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，有關(guān)姜黃素抗實(shí)體瘤的研究已成為目前抗腫瘤的研究熱點(diǎn)之一，抗消化系腫瘤作用的研究報(bào)告日益增多。該文復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，就姜黃素抗消化系腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用新進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】  姜黃素； 消化系腫瘤； 抗癌作用

　　姜黃Curcuma為姜科植物姜黃的根莖，作為中藥最早記載于公元659年（唐代）蘇敬等撰寫(xiě)的《新修草本》。其性味辛、苦、溫，入心、肝、脾經(jīng)。具有行氣破淤，散風(fēng)活血止痛之功效。其行氣破淤作用在臨床上用于治療癌癥。研究發(fā)現(xiàn)姜黃的主要成分是姜黃素（curcumin）、姜黃酮（ turmerone）、姜烯（zingiberene）等。近代雖在1985年印度學(xué)者Kuttan［1］報(bào)道了姜黃素可以抑制體外腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但直到1995年，姜黃素抗腫瘤的研究才受到了廣泛關(guān)注。有研究［2］發(fā)現(xiàn)姜黃素對(duì)肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、白血病、黑色素瘤、前列腺癌等均有一定的效果。近年國(guó)外通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)姜黃可能有預(yù)防和治療結(jié)腸癌的作用，因而興起了姜黃研究熱。姜黃素可作為抗突變和抗癌劑，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所已將姜黃列為第三代癌化學(xué)預(yù)防藥［3］。本文主要對(duì)國(guó)內(nèi)外近年對(duì)姜黃素抗消化系腫瘤作用及分子機(jī)制的研究進(jìn)行綜述。

　　1  抗消化系腫瘤作用

　　1.1  對(duì)食管癌的作用Ushida等［4］報(bào)道膳食姜黃素對(duì)N-亞硝基苯甲基胺 (NMBA)誘導(dǎo)的大鼠食管癌在促發(fā)階段和發(fā)展階段均有抑制作用，且食管癌及癌前損傷的發(fā)生率和多形性均低于對(duì)照組。

　　1.2  對(duì)胃癌的作用王麗等［5］以人胃癌細(xì)胞系BGC-823細(xì)胞為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)姜黃素能抑制胃腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，引起胃腫瘤細(xì)胞周期阻滯，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，起到抗腫瘤的作用。趙軍寧等［6］的研究也發(fā)現(xiàn)姜黃素能誘導(dǎo)人胃癌BGC-823細(xì)胞凋亡和抑制BGC-823細(xì)胞的增殖作用。分別用濃度為6.25，12.5，25 μmol·L-1和50 μmol·L-1的姜黃素處理BGC-823細(xì)胞24 h，隨著給藥劑量的增加,細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用逐漸增強(qiáng)，呈明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系(P<0.05)。不同劑量姜黃素處理細(xì)胞24 h。在低劑量處理組(6.25 μmol·L-1和12.5 μmol·L-1)對(duì)BGC-823細(xì)胞周期影響，與對(duì)照組相比，沒(méi)有明顯差異(P>0.05)，但隨著劑量的增加，細(xì)胞周期更多呈G0／G1期阻滯的趨勢(shì)，姜黃素25 μmol·L-1劑量可以誘導(dǎo)BGC-823細(xì)胞周期阻滯在G0／G1期，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，差異有顯著性(P<0.05)。閔智慧等［7］的觀察也得到相似的結(jié)果。張俊文等［8］用姜黃素與木黃酮聯(lián)合作用于人胃癌細(xì)胞株SGC-7901，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥在體外單用、合用時(shí)，對(duì)人胃癌細(xì)胞株SGC-7901的作用均呈劑量－效應(yīng)關(guān)系，其合用時(shí)的中效濃度小于單用藥，姜黃素合用的中效濃度僅占單用中效濃度的14.65%,而木黃酮為66.63%,表明兩藥有協(xié)同作用。

　　1.3  對(duì)肝癌的作用薛妍等［9］研究表明姜黃素對(duì)肝癌SMMC-7721細(xì)胞有顯著的生長(zhǎng)抑制作用，IC50為5.4 mg·L-1，并呈劑量依賴性。電鏡下觀察可見(jiàn)姜黃素處理組使SMMC-7721細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯變化，主要破壞細(xì)胞的線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，使之腫大、空泡樣變、數(shù)目減少，高濃度姜黃素處理組還可見(jiàn)染色質(zhì)邊集、細(xì)胞核固縮等細(xì)胞退變性改變。流式細(xì)胞儀檢測(cè)未見(jiàn)凋亡峰。張霞等［10］研究發(fā)現(xiàn)姜黃素對(duì)HepG 細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用。中效濃度為61.469 μmol·L-1 ，并呈劑量依賴性。三氧化二砷使這種作用明顯增強(qiáng)。姜黃素與三氧化二砷同時(shí)合用對(duì)HepG 細(xì)胞可產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用，對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制率較單用時(shí)明顯提高。這可能與姜黃素影響內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)凋亡，具有抗血管生成作用有關(guān)［11］ 。姜黃素 80 μmol·L-1與三氧化二砷10.8μmol·L-1 合用,可使姜黃素的抑制率從單獨(dú)用藥的51.9 %提高到聯(lián)合用藥的91.7% ，而且能減少三氧化二砷的濃度 (單用三氧化二砷 時(shí)，中效濃度=3.203 μmol·L-1 ，，兩藥合用時(shí)三氧化二砷的中效濃度=1.669 μmol／L，減少了1．919倍)，降低三氧化二砷的毒副作用。

　　1.4  對(duì)結(jié)腸癌的作用Devasena等［12］研究發(fā)現(xiàn)在1，2-二甲基肼誘導(dǎo)的雄性Wistar大鼠結(jié)腸癌模型中，對(duì)照組(無(wú)姜黃素處理)大鼠100％發(fā)生結(jié)腸癌，而實(shí)驗(yàn)組(姜黃素治療)無(wú)一例發(fā)生結(jié)腸癌，表明姜黃素還有預(yù)防癌癥的作用。杜伯雨等［13］體外觀察5-氟尿嘧啶與姜黃素聯(lián)用對(duì)人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞增殖的相互作用協(xié)同效應(yīng)。對(duì)HT-29細(xì)胞的抑制作用呈明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系；對(duì)于HT-29細(xì)胞，姜黃素的中位抑制濃度為 (32±l1) μmol·L-1，5-氟尿嘧啶的中位抑制濃度為 (1 040±456)μmol·L-1。應(yīng)用中效原理分析顯示，兩藥在聯(lián)合應(yīng)用時(shí)為協(xié)同效應(yīng)，并且在不同的藥物濃度配比下呈相同的趨勢(shì)。增大姜黃素的用量可在更寬的效應(yīng)范圍內(nèi)獲得兩種藥物的協(xié)同效應(yīng)。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)姜黃素類(lèi)化合物對(duì)小鼠結(jié)腸癌26-L5細(xì)胞有抗侵襲作用［14］,姜黃素，去甲氧基姜黃素，5-對(duì)甲氧基姜黃素，雙脫甲氧基姜黃素在10 μM濃度時(shí)可抑制小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞基底膜浸潤(rùn)，抑制率分別為：22.8%,28.9%,10.3%,62%。同時(shí)對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移能力也有抑制作用。在這4種化合物中，雙脫甲氧基姜黃素的活性最強(qiáng)，并呈劑量依賴關(guān)系。

　　1.5  對(duì)胰腺癌的作用Hidaka等［15］發(fā)現(xiàn)在人的胰腺癌細(xì)胞株SUIT-2中，用不同濃度的姜黃素孵化2 h，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)速率明顯抑制。宮愛(ài)霞等［16］觀察姜黃素對(duì)胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ano2的作用，發(fā)現(xiàn)不同劑量姜黃素對(duì)胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ano2的抗增殖作用不同，呈量效關(guān)系，IC50值為11.6 mg·L-1,在臨床可接受藥劑量以內(nèi)。姜黃素處理后Pano2細(xì)胞G0/G1,G2/M,S期細(xì)胞比例明顯上升，凋亡細(xì)胞比例升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，電鏡觀察經(jīng)姜黃素處理后的Pano2細(xì)胞出現(xiàn)凋亡小體。姜黃素與尼美舒聯(lián)合應(yīng)用對(duì)胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ano2的抑制作用有協(xié)同作用，尼美舒及姜黃素對(duì)胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ano2均有明顯的抑制作用，呈量效關(guān)系，姜黃素與尼美舒聯(lián)合應(yīng)用后，對(duì)胰腺癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)抑制較單獨(dú)用藥更加顯著（P<0.05）。姜黃素干預(yù)后，尼美舒的IC50顯示有意義的降低（P<0.05）［17］。段紅等［18］用姜黃素與木黃酮聯(lián)合作用人胰腺癌細(xì)胞株BXPC-3細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥在體外單用時(shí)，對(duì)人胰腺癌細(xì)胞株BXPC-3細(xì)胞的作用均呈劑量－效應(yīng)關(guān)系，其相關(guān)系數(shù)分別是0.953和0.998；其合用時(shí)的中效濃度小于單用藥，姜黃素合用的中效濃度僅占單用中效濃度的59.3%,而木黃酮為49.8%,表明兩藥有協(xié)同作用。

　　2  姜黃素抗腫瘤作用機(jī)制
   
　　姜黃素抗腫瘤的機(jī)制尚未完全清楚。多項(xiàng)研究表明姜黃素有抗氧化作用，抑制血管生成作用，抑制細(xì)胞周期中的幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，包括與蛋白激酶C有關(guān)的轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子nuclear factor-Kappa B (NF-κB)。用人類(lèi)結(jié)腸癌細(xì)胞作研究，發(fā)現(xiàn)姜黃作用于多個(gè)環(huán)節(jié)，包括細(xì)胞周期的早期反應(yīng)基因，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，DNA修復(fù)，基因轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞粘附和癌異物代謝等［19］。綜合已有的研究［20,21］，姜黃素的抗腫瘤機(jī)制可能是：

　　2.1  下調(diào)cyclin D1的表達(dá)cyclin D1是一種前癌基因(proto-oncogene)，在多種癌細(xì)胞中都有過(guò)度表達(dá)。激酶如蛋白激酶C利用ATP的能量和磷酸使一些蛋白質(zhì)包括酶蛋白磷酸化，包括： ①代謝途徑中的關(guān)鍵酶類(lèi)，如磷酸化酶激酶； ②與信息轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的蛋白質(zhì)如GTP酶活化蛋白、Raf蛋白激酶； ③調(diào)控基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子或與翻譯有關(guān)的因子如c-fos，NF-κB，與DNA合成有關(guān)的拓?fù)洚悩?gòu)酶I等。有人用Western blot蛋白分析法探討姜黃素對(duì)cyclin D1的表達(dá)的影響。顯示姜黃素下調(diào)cyclin D1的表達(dá)。美國(guó)、法國(guó)、瑞士、愛(ài)爾蘭等國(guó)多所大學(xué)用多種癌細(xì)胞作實(shí)驗(yàn)亦得到類(lèi)似的結(jié)果。cyclin D1主要在G1期表達(dá)，研究表明姜黃素使G1期細(xì)胞減少，亦有研究指出姜黃素使細(xì)胞周期中止于G2/M期［19］。

　　2.2  誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停滯和凋亡細(xì)胞凋亡在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中主要起負(fù)調(diào)控作用。Jaiswal等［22］發(fā)現(xiàn)姜黃素可以下調(diào)Cdc2／cyclin B1激酶的活性，將人大腸癌HCT-166細(xì)胞阻滯于G2／M期；另外，姜黃素還下調(diào)caspase-3介導(dǎo)的細(xì)胞間黏連蛋白B-catenin、E-上皮細(xì)胞鈣粘蛋白和APC基因，從而誘導(dǎo)大腸癌凋亡。Moragoda等［23］在胃癌KATO-Ⅲ細(xì)胞中同樣發(fā)現(xiàn)姜黃素激活caspase-3，caspase-8，下調(diào)Bcl-XL，使細(xì)胞阻滯于G2／M期和凋亡。推測(cè)姜黃素可調(diào)節(jié)多種凋亡調(diào)控蛋白的水平來(lái)誘導(dǎo)凋亡。

　　2.3  對(duì)cyclin D-依賴性蛋白激酶(CDK4)有抑制作用CDK4使視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因蛋白(Rb蛋白)磷酸化，促使細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)化，DNA合成增加，細(xì)胞增殖。經(jīng)姜黃素處理的培養(yǎng)癌細(xì)胞，用放射性自顯影檢測(cè)被磷酸化的Rb蛋白的量，表明姜黃素抑制CDK4的這一作用而使磷酸化Rb減少，此作用呈時(shí)間依賴性。

　　2.4  抑制金屬蛋白酶和腫瘤血管形成Zn2＋依賴性的基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)在腫瘤降解基質(zhì)中發(fā)揮重要作用。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以將高轉(zhuǎn)移性肝癌SK-Hep-1細(xì)胞的遷移率和侵襲率明顯抑制，同時(shí)SK-Hep-1細(xì)胞促M(fèi)MP-9分泌作用明顯減弱。Shishodia等［24］在人肺癌細(xì)胞研究中同樣發(fā)現(xiàn)姜黃素可以抑制MMP-9。另外，血管生成是腫瘤組織迅速增殖和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的重要條件，Gururaj等［25］用姜黃素處理Ehrlich腹水腫瘤細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)姜黃素可以減少腫瘤細(xì)胞血管生成主要因子-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平�？梢�(jiàn)抑制金屬蛋白酶和腫瘤血管形成也是姜黃素發(fā)揮抗腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制。

　　2.5  抑制細(xì)胞色素P450(CYP450)同工酶活性Thapliyal等［26］在研究對(duì)苯并芘［B(a)P］誘導(dǎo)的前胃乳頭狀瘤產(chǎn)生抑制的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)姜黃素可以明顯抑制CYP450同工酶CYPA1和CYPA2的活性，從而抑制通過(guò)CYP450同工酶代謝的誘變物B(a)P的激活；同時(shí)降低B(a)P誘導(dǎo)的靶細(xì)胞DNA的損傷。姜黃素化學(xué)預(yù)防消化道腫瘤的機(jī)制之一就是通過(guò)改變誘變物的代謝活性來(lái)抑制誘變物的誘變作用。

　　2.6  下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子(NF-KB)，抑制可誘導(dǎo)性NO合成酶(iNOS)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)活性研究發(fā)現(xiàn)COX-2的增高與腫瘤的發(fā)生有密切的關(guān)系，而iNOS的過(guò)度表達(dá)與癌癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。國(guó)外實(shí)驗(yàn)研究表明姜黃素可以抑制iNOS和COX-2的活性來(lái)減少大鼠隱窩病灶(ACF)的形成，而ACF被認(rèn)為是結(jié)腸癌的最早期病變。Plummer等進(jìn)一步提出姜黃素下調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞COX-2的表達(dá)是通過(guò)抑制NF-KB的活性實(shí)現(xiàn)的�？梢�(jiàn)姜黃素下調(diào)NF-kB是其發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的機(jī)制之一。

　　2.7  抑制cyclin D1，D2，D3和cyclin E的轉(zhuǎn)錄從經(jīng)過(guò)姜黃素處理的培養(yǎng)癌細(xì)胞中提取mRNA，逆轉(zhuǎn)錄成cDNA，經(jīng)一定循環(huán)次數(shù)的PCR擴(kuò)增，用溴化乙啶作熒光標(biāo)記顯示PCR產(chǎn)物量，以反映mRNA轉(zhuǎn)錄量，實(shí)驗(yàn)表明，姜黃素抑制cyclin D1，D2，D3和cyclinE的轉(zhuǎn)錄，作用呈時(shí)間依賴性。

　　2.8  改變微絲(microfilament)的結(jié)構(gòu)和功能研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可改變微絲的結(jié)構(gòu)和功能，抑制癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移［27］。

　　2.9  上調(diào)GADD153的轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)阻滯與DNA損傷誘導(dǎo)基因(growth arrest and DNA damage-inducible gene，GADD)如GADD34，GADD45和GADD153在缺乏營(yíng)養(yǎng)如葡萄糖、亮氨酸、鋅或細(xì)胞暴露給紫外線、抗癌藥等情況下，往往會(huì)增加表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和細(xì)胞凋亡［28］。有研究將培養(yǎng)的結(jié)腸癌細(xì)胞與不同濃度的姜黃素孵化或癌細(xì)胞與姜黃素孵化不同時(shí)間，然后提取總RNA，用針對(duì)靶基因GADD153的特異引物作逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)分析。用β-actin基因作內(nèi)部對(duì)照。發(fā)現(xiàn)姜黃素上調(diào)GADD153的轉(zhuǎn)錄［29］。

　　2.10  其他越來(lái)越多的研究表明姜黃素在腫瘤防治方面有廣泛的作用機(jī)制，可以通過(guò)下調(diào)激活蛋白(AP-1)、轉(zhuǎn)錄因子Egr-1、下調(diào)腫瘤壞死因子 (TNF)、化學(xué)增活素、細(xì)胞間黏附分子、下調(diào)生長(zhǎng)因子受體如EGFR和HER2、抑制c-Jun N末端激酶、蛋白質(zhì)酪氨酸激酶、絲氨酸／蘇氨酸激酶的激活等［30］，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。姜黃素還可使腫瘤導(dǎo)致的免疫失效獲得重建。

　　3  臨床應(yīng)用
   
　　Cheng等［31］報(bào)道在6例胃腸上皮化生的患者的前瞻性I期臨床實(shí)驗(yàn)中患者連續(xù)應(yīng)用姜黃素劑量高達(dá)8 000 mg／d 3個(gè)月，結(jié)果顯示姜黃素對(duì)人體無(wú)毒性，同時(shí)有1例組織學(xué)腸上皮化生損害改善，提示姜黃素具有預(yù)防人類(lèi)腫瘤的作用，且安全性高。Sharma等［32］用姜黃素提取物(包含姜黃素36～180 mg)治療15例對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療方案耐藥的晚期直腸癌患者，療程4個(gè)月，攝入36 mg姜黃素29d時(shí)可以觀察到患者淋巴細(xì)胞的谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶活性降低59％ ，但是增加姜黃素劑量，谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶活性卻沒(méi)影響。Lal等［33］用姜黃素(375 mg／d，3次/d，口服6～ 22個(gè)月)治療8例眼窩特發(fā)性炎性假瘤患者，在5例完成療程患者中4例完全治愈。姜黃素在臨床研究中同樣具有良好的應(yīng)用價(jià)值。

　　4  結(jié)語(yǔ)
   
　　綜上所述，近年來(lái)的研究成果已證實(shí)姜黃素具有抗消化道腫瘤生物活性，也為新的抗消化道腫瘤藥物的研發(fā)開(kāi)拓了一個(gè)新的領(lǐng)域。姜黃素具有來(lái)源廣泛、價(jià)格低廉、安全性高、無(wú)毒、副作用小、給藥方便等優(yōu)點(diǎn)，這就使得其具有很大的開(kāi)發(fā)成為新的抗癌藥的潛力。但是姜黃素的抗腫瘤機(jī)制較為復(fù)雜，在不同的細(xì)胞類(lèi)型中表現(xiàn)出不同的效應(yīng)，誘導(dǎo)效應(yīng)的分子機(jī)制也不相同。到目前為止，人們?nèi)晕聪到y(tǒng)、明確地了解姜黃素的抗腫瘤機(jī)制，致使目前臨床很少應(yīng)用研究，但是姜黃素已展示了良好的應(yīng)用前景，有必要進(jìn)行深入、廣泛地研究。

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