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【廣東科技報(bào)】丁克：做藥不比造火箭容易

2010-06-04     編輯：劉肖勇  

——記第十屆廣東省丁穎科技獎(jiǎng)獲得者丁克

文/本報(bào)記者 劉肖勇圖/本報(bào)記者 劉雷

■人物簡(jiǎn)介

丁克，1973年12月出生。中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院化學(xué)生物學(xué)研究所副所長(zhǎng)、研究員、博士生導(dǎo)師。兼任廣州呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員，廣東省青年科學(xué)家協(xié)會(huì)會(huì)員、理事，中國(guó)科學(xué)院青年聯(lián)合會(huì)委員，廣州市青年聯(lián)合會(huì)委員，廣東省藥學(xué)會(huì)藥物化學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，國(guó)際權(quán)威期刊ACS Med. Chem. Lett. 顧問(wèn)編委。2007年入選“中國(guó)科學(xué)院百人計(jì)劃”，2008年被評(píng)為“廣州市優(yōu)秀專家”。

丁克的研究工作主要集中在新型抗腫瘤藥物和治療代謝性疾病藥物的設(shè)計(jì)和合成。近5年在“J. Am. Chem. Soc.”、“J. Med. Chem.”、 “Chem. Commun”、“J. Org. Chem.”、“Org. Letts”、“PNAS”等國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文30多篇。作為主要發(fā)明人申請(qǐng)國(guó)際、國(guó)家專利十多項(xiàng)，其中國(guó)際申請(qǐng)（PCT）5項(xiàng)，授權(quán)2項(xiàng)，部分專利已成功轉(zhuǎn)讓。

“做藥不比造火箭容易。發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)、模擬靶標(biāo)、分子設(shè)計(jì)、藥物合成、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)驗(yàn)……藥物研發(fā)是一項(xiàng)極其復(fù)雜的系統(tǒng)工程。而且中國(guó)的新藥研發(fā)尚處于起步階段，其難度就更大了�！倍】嗽谶@條路上摸索著走了過(guò)來(lái)，嘗盡了各種酸甜苦辣，但他仍將堅(jiān)持走下去。

從“化學(xué)制藥”到“藥物化學(xué)”

丁克于1995年本科畢業(yè)于中國(guó)藥科大學(xué)“化學(xué)制藥”專業(yè)，并于1998年獲中國(guó)藥科大學(xué)“藥物化學(xué)”碩士學(xué)位，隨后師從中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所馬大為教授攻讀復(fù)旦大學(xué)“有機(jī)化學(xué)”博士學(xué)位。

從“化學(xué)制藥”專業(yè)到“藥物化學(xué)”專業(yè)，丁克當(dāng)初經(jīng)歷了一番思想斗爭(zhēng)。雖然化學(xué)制藥與藥物化學(xué)這兩個(gè)專業(yè)聽(tīng)上去比較相似，但其實(shí)兩者有一定區(qū)別的�；瘜W(xué)制藥，偏重于藥品生產(chǎn)，就業(yè)范圍較廣。而藥物化學(xué)，則側(cè)重于新藥研發(fā)，是在源頭上進(jìn)行創(chuàng)新。當(dāng)時(shí)的中國(guó)以仿制藥居多，自主研發(fā)、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥非常少。受貿(mào)易壁壘、知識(shí)產(chǎn)權(quán)等因素的影響，中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)不可能依靠仿制藥發(fā)展下去。最終，丁克還是決定在攻讀“藥物化學(xué)”專業(yè)，立志將來(lái)要在新藥研發(fā)領(lǐng)域有所作為�！�

在抗腫瘤藥物領(lǐng)域嶄露頭角

丁克于2001年12月至2005年2月在美國(guó)密西根大學(xué)從事博士后研究，2005年3月任美國(guó)密西根大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員。在美期間，丁克開(kāi)始嶄露頭角。他參與研究的Bcl-2家族蛋白廣譜抑制劑類抗腫瘤藥物AT-101已在美國(guó)進(jìn)入第三期臨床開(kāi)發(fā)；他作為項(xiàng)目主要負(fù)責(zé)人設(shè)計(jì)和合成的Spirooxindole類MDM2-p53相互作用阻斷劑也表現(xiàn)出極好的開(kāi)發(fā)前景，專利權(quán)已轉(zhuǎn)讓美國(guó)Ascenta公司。

MDM2-p53相互作用阻斷劑，是丁克作為主要負(fù)責(zé)人參與的第一個(gè)大項(xiàng)目。 MDM2、P53均屬于大分子蛋白質(zhì)，它們結(jié)合后相互作用將激發(fā)癌細(xì)胞活性。丁克研究團(tuán)隊(duì)的任務(wù)是研發(fā)藥物來(lái)阻止這兩個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)合�！按笮推髽I(yè)集團(tuán)一般會(huì)造一些分子量很大的大分子來(lái)阻斷它們，但其成本很大，需耗用上千萬(wàn)甚至過(guò)億美金。受資金影響，我們只能獨(dú)辟蹊徑，尋找合適的小分子來(lái)阻斷它們�！钡鯓拥男》肿硬拍軗�(dān)此重任呢？在反反復(fù)復(fù)對(duì)靶標(biāo)分子模型進(jìn)行研究后，丁克發(fā)現(xiàn)MDM2與P53之間接觸點(diǎn)處的十幾個(gè)氨基酸序列用具有很好的螺旋結(jié)構(gòu)，并突發(fā)奇想用“氧化吲哚-吡咯螺環(huán)”來(lái)阻斷它們。隨后的計(jì)算機(jī)模擬、生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，均證實(shí)了丁克的想法是正確且可行的。新一代MDM2-p53抑制劑誕生了，并申請(qǐng)了國(guó)際專利。由于市場(chǎng)開(kāi)發(fā)前景廣闊，此項(xiàng)專利已轉(zhuǎn)讓美國(guó)Ascenta公司，目前正在申請(qǐng)藥品審批。

回國(guó)開(kāi)展糖尿病藥物研究

2006年3月，丁克回國(guó)加入中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院。2006年，中科院Ⅲ期知識(shí)創(chuàng)新工程重點(diǎn)項(xiàng)目“利用CHMIS-C開(kāi)發(fā)蛋白酪氨酸激酶抑制劑作為抗腫瘤藥物”，2007年，廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目“新型MEK抑制劑的設(shè)計(jì)合成及其抗腫瘤活性研究”……丁克回國(guó)后繼續(xù)在新型抗腫瘤藥物領(lǐng)域開(kāi)展研究。而在糖尿病藥物研制方面，他也開(kāi)始涉足。

“Ⅱ型糖尿病占糖尿病患者的90％，與正常人相比，Ⅱ型糖尿病患者顯現(xiàn)出胰島素抵抗的癥狀。即盡管患者的胰島素水平不低，但由于他們的脂肪及肌肉組織出現(xiàn)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的缺陷，胰島素不能正常發(fā)揮作用�！�2008年，丁克負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目“亞型選擇性ERR小分子激動(dòng)劑及其降糖活性研究”。最近，他領(lǐng)導(dǎo)的課題組終于成功設(shè)計(jì)和合成了世界首個(gè)亞型選擇性ER?鄄Rα（雌激素相關(guān)受體）激動(dòng)劑作為新型糖尿病藥物，并已吸引美國(guó)風(fēng)險(xiǎn)投資在香港的注冊(cè)公司進(jìn)行后期開(kāi)發(fā)。

此外，他還成功地設(shè)計(jì)和合成了亞型選擇性多巴胺受體調(diào)節(jié)劑、MMP抑制劑、谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑以及新型酪氨酸蛋白激酶抑制劑、STAT3小分子抑制劑等。

根據(jù)國(guó)情創(chuàng)新研發(fā)思路

“藥物研發(fā)是一項(xiàng)高投入的產(chǎn)業(yè)，其風(fēng)險(xiǎn)也很大。國(guó)外很多公司會(huì)用數(shù)億美元花10多年去研發(fā)一款藥物，但目前在中國(guó)這是不切實(shí)際的。中國(guó)的藥物研發(fā)尚處于起步階段，資金、時(shí)間都比較緊迫。往往花幾百萬(wàn)元，用幾年時(shí)間就希望研制出一款藥品�！倍】耸智宄袊�(guó)的實(shí)際情況，要在幾年內(nèi)改變這種狀況是不可能的，因此必須要?jiǎng)?chuàng)新藥品研發(fā)思路以尋求突破。

“由于資金、時(shí)間有限，國(guó)內(nèi)研究一般是在引用外國(guó)靶標(biāo)的基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新，其成功率相對(duì)較高。目前中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的普遍做法是，外國(guó)生產(chǎn)了藥品A，我們則在研究A的基礎(chǔ)上生產(chǎn)出比A更好或功效相似的藥品B。但這在知識(shí)產(chǎn)權(quán)、搶占市場(chǎng)等方面都具有很大局限性�！倍】烁鶕�(jù)多年經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)很多藥品都有耐藥性問(wèn)題，于是他突發(fā)奇想，“為什么我不去生產(chǎn)藥品C，用來(lái)解決A的耐用性問(wèn)題呢？這樣就不會(huì)與A沖突或重復(fù)了�！�

“目前市場(chǎng)有一款常見(jiàn)的抗腫瘤藥物‘格列衛(wèi)’。格列衛(wèi)治療白血癥的功效十分顯著。但大量使用該藥，會(huì)導(dǎo)致基因發(fā)生突變，超過(guò)70%使用該藥的患者都會(huì)產(chǎn)生耐藥性�！备鶕�(jù)新思路，目前丁克正針對(duì)“格列衛(wèi)”研制一種新藥，以解決“格列衛(wèi)”的耐藥性問(wèn)題，目前已攻克了系列技術(shù)難點(diǎn)。

謙虛的大獎(jiǎng)獲得者

丁克30多歲就獲得了丁穎科技獎(jiǎng)，，而且是廣州生物醫(yī)藥與健康研究院第一個(gè)獲此殊榮的人�！拔也环Q自己為科學(xué)家，我將自己定位為科技工作者，一名從事藥物研發(fā)的科技工作者�！倍】祟H為謙虛，他將此榮譽(yù)首先歸功于廣東省高度重視生物制藥行業(yè)這一大環(huán)境�！袄鐝V州市就要把生物制藥發(fā)展為支柱產(chǎn)業(yè)之一，其重視程度可見(jiàn)一斑。政府重視了，政策和資金就會(huì)有所傾斜，從事藥物研發(fā)的科技工作者就有了更大的舞臺(tái)�！�

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