本文關(guān)鍵詞：誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

關(guān)鍵詞：干細(xì)胞,iPSc

修補(bǔ)傷口

過(guò)去一年，科學(xué)家們提出了很多新問(wèn)題，主要是擔(dān)心重組過(guò)程的遺傳影響。2010年7月，美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院的生物學(xué)家喬治·戴利和麻省總醫(yī)院的康拉德·霍舍得林格領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)報(bào)告稱(chēng)，他們的研究表明，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞具有“表觀遺傳記憶”，也就是說(shuō)，重組沒(méi)有將在原初成人細(xì)胞的DNA內(nèi)進(jìn)行的化學(xué)修改消除，這會(huì)讓誘導(dǎo)多能干細(xì)胞無(wú)法回復(fù)到胚胎細(xì)胞狀態(tài)，這樣就有可能會(huì)對(duì)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的發(fā)育和分化造成限制，使其不能像胚胎干細(xì)胞一樣分化為某種組織。

科學(xué)家們還報(bào)告稱(chēng)，與培育出的人類(lèi)胚胎干細(xì)胞相比，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞包含變異的可能性更大。四個(gè)科研小組清除了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞基因組在單個(gè)DNA堿基上的變化、DNA重組（拷貝數(shù)變異）和染色體數(shù)的差異。這些研究顯示，在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞上，所有這三者的濃度都更高。更壞的情況是，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞內(nèi)部的變異并不僅僅遺傳自母細(xì)胞，有些似乎是由重組和培養(yǎng)過(guò)程本身所產(chǎn)生。

斯克利普斯研究所的婁倫發(fā)現(xiàn)，胚胎干細(xì)胞基因組里含有一些DNA重復(fù)片段，這些片段和細(xì)胞里具有自我更新功能的基因相連；誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的基因組里插入了額外的致癌基因和少數(shù)的抑癌基因。這些基因組方面的差異可能是由于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的制備和培養(yǎng)操作造成的。

類(lèi)似的結(jié)論接踵而至。其中一項(xiàng)針對(duì)重組變異的研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的培養(yǎng)后，許多重組會(huì)消失，很可能因?yàn)樽儺愖顕?yán)重的細(xì)胞取代了本身更健康的細(xì)胞。

但是，今年1月，美國(guó)加州索爾克研究學(xué)院的科學(xué)家約瑟夫·�？祟I(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)報(bào)告稱(chēng)，即使這些人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞已被培育了多次并分化為特定的細(xì)胞類(lèi)型后，他們?nèi)匀辉谄渲刑綔y(cè)到了母細(xì)胞的遺傳表征信號(hào)。還有一個(gè)研究表明，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在這方面并不比胚胎干細(xì)胞更差。哈佛大學(xué)的發(fā)育生物學(xué)家亞歷山大·邁斯納領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在對(duì)20個(gè)人類(lèi)胚胎干細(xì)胞系和12個(gè)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞系比較后發(fā)現(xiàn)，其遺傳表征和遺傳變異一樣。邁斯納稱(chēng)：“我們發(fā)現(xiàn)，并非只有誘導(dǎo)多能干細(xì)胞存在大量遺傳變異，而是所有的多功能細(xì)胞都存在大量的變異�！�

今年3月21日至22日，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在馬里蘭聯(lián)合主辦了一次會(huì)議，集中探討了將多功能干細(xì)胞研究帶入臨床實(shí)驗(yàn)面臨的種種障礙，在會(huì)議上，與會(huì)的科學(xué)家紛紛表達(dá)了對(duì)多功能干細(xì)胞具有的這些潛在影響的擔(dān)憂(yōu)，他們擔(dān)心變異對(duì)細(xì)胞可能有意想不到的令人不悅的影響，甚至最終在用此方法進(jìn)行治療時(shí)，會(huì)給病人帶來(lái)致命的傷害。婁倫表示：“基因組的變異將是FDA需要著力考慮的問(wèn)題�！�

邁斯納團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)基因表達(dá)和甲基化的“記分卡”，甲基化是表觀遺傳學(xué)的標(biāo)記物，甲基化與誘導(dǎo)多能干細(xì)胞系的多功能性密切相關(guān)，這將有助于科學(xué)家們鑒別和避免實(shí)驗(yàn)操作導(dǎo)致嚴(yán)重的遺傳畸變，并篩選出影響最小的細(xì)胞系�？茖W(xué)家們正在著手檢測(cè)這些遺傳和表征效應(yīng)是否以及如何影響誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的能力和特性。

婁倫表示：“現(xiàn)在，科學(xué)家們分化為兩個(gè)陣營(yíng)。其中一方非常悲觀，認(rèn)為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞會(huì)帶來(lái)滅頂之災(zāi)，而另外一方則認(rèn)為現(xiàn)在的研究具有積極的意義，將推動(dòng)我們發(fā)現(xiàn)生物學(xué)相關(guān)的變異。”

直面極限

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞非常靈活，但它們也并非“全能選手”。從理論上來(lái)講，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制造出的肝臟細(xì)胞在藥物與毒物篩檢中可以取代動(dòng)物。然而，目前科學(xué)家們?nèi)栽跉椌邞]地嘗試讓任何人體干細(xì)胞分化成功能性的組織，比如一般由內(nèi)胚層（胚胎中最內(nèi)的一層）產(chǎn)生的肝臟組織等。這或許因?yàn)椋茖W(xué)家們尚不明確這些細(xì)胞的發(fā)育和復(fù)雜功能所必需的信號(hào)序列。

加州大學(xué)舊金山分校的肝臟專(zhuān)家霍爾格·威倫布林格指出，肝細(xì)胞有很多作用，從給血液解毒到制造循環(huán)蛋白都少不了它的“身影”。細(xì)胞承擔(dān)了很多不同的任務(wù)，但在細(xì)胞培養(yǎng)的環(huán)境下，很難讓其很好地完成這些任務(wù)�！�

目前，人類(lèi)干細(xì)胞研究最熱門(mén)的領(lǐng)域之一是利用細(xì)胞置換治療Ⅰ型糖尿病——當(dāng)胰腺中制造胰島素的細(xì)胞遭到破壞時(shí)，人會(huì)患上此病。但是，還沒(méi)有人制造出具有完全功能的、能夠分泌胰島素的成熟胰腺B細(xì)胞（其也由內(nèi)胚層產(chǎn)生），這是因?yàn)榭茖W(xué)家們目前還不清楚所需要的一系列生長(zhǎng)信號(hào)。并且，或許也因?yàn)橐认貰細(xì)胞通常在三維環(huán)境中發(fā)育而成，而這種三維環(huán)境很難在培養(yǎng)皿中再現(xiàn)。

加州大學(xué)舊金山分校的發(fā)育生物學(xué)家馬提亞斯·赫布洛克表示，或許這并不是最重要的，科學(xué)家們已經(jīng)使用胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制造出了能分泌胰島素的胰腺B細(xì)胞前體。它們的工作效率雖然低于正常的胰腺B細(xì)胞，但這種效率或許足以幫助糖尿病患者。

現(xiàn)在，科學(xué)家們正在齊心協(xié)力設(shè)計(jì)出正確的配方來(lái)制造成熟的B細(xì)胞和肝細(xì)胞。威倫布林格和其他科學(xué)家表示，這是業(yè)界人士作為一個(gè)團(tuán)隊(duì)來(lái)一起奮斗。在《自然》雜志近期發(fā)表的一篇文章中，中國(guó)科學(xué)家利用一些對(duì)肝臟發(fā)育起作用的調(diào)控因子，成功地誘導(dǎo)老鼠的皮膚細(xì)胞直接生成為類(lèi)似于肝細(xì)胞的細(xì)胞，從而規(guī)避了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的危險(xiǎn)。不過(guò)，威倫布林格表示，，這些細(xì)胞是否能執(zhí)行肝細(xì)胞的所有功能還是個(gè)問(wèn)題。

SCD：來(lái)自胎兒皮膚細(xì)胞的iPSc和ESc可生成肝細(xì)胞
Cell:美科學(xué)家開(kāi)發(fā)出多能細(xì)胞系計(jì)分卡
Cell Stem Cell：干細(xì)胞系命名系統(tǒng)需具可持續(xù)性和可操作性-
Nat.Methods：科學(xué)家研發(fā)出培養(yǎng)多能干細(xì)胞新系統(tǒng)
生物谷專(zhuān)題：干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化之路在何方？
生物谷特別專(zhuān)題：MicroRNA與癌癥

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(責(zé)任編輯：yan.mao)

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