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細(xì)胞因子風(fēng)暴

主持人 王建新

　　開欄語：

　　在過去一年里，免疫治療，尤其是癌癥的免疫治療喜訊頻傳。新年初始，又傳來百時(shí)美施貴寶的PD1抗體在治療肺癌中效果顯著，提前終止Ⅲ期臨床試驗(yàn)，所有患者轉(zhuǎn)為免疫治療的消息。

　　經(jīng)過百年來數(shù)代人的努力，癌癥免疫治療終于從備受質(zhì)疑轉(zhuǎn)為主流方向，并有可能超越其他治療方法成為今后治療的首選。與此同時(shí)，細(xì)胞免疫治療方面的技術(shù)和產(chǎn)品不斷更新。CAR-T有可能成為最新一代治療手段。

　　在新的一年里，我們邀請?jiān)谶@方面有成就的研究人員、臨床醫(yī)生、研發(fā)公司等，一起跟蹤和解讀最新進(jìn)展，并回答業(yè)界關(guān)心的一些問題。

　　過去一年來，在免疫治療方面獲得重大進(jìn)展，有兩個(gè)新藥獲得美國FDA快速通過，讓生物醫(yī)藥界尤其是癌癥治療領(lǐng)域的科學(xué)家們感到歡欣鼓舞。美國《科學(xué)雜志》指出，2015年將看到免疫治療方法和其他方法的結(jié)合，出現(xiàn)聯(lián)合免疫治療的趨勢。

　　然而，免疫治療臨床試驗(yàn)并非一帆風(fēng)順，而是一直充滿了各種風(fēng)險(xiǎn)。2006年，英國一個(gè)著名的免疫治療臨床試驗(yàn)就因?yàn)橹驹刚弋a(chǎn)生嚴(yán)重反應(yīng)而被迫中止。這一失敗也導(dǎo)致了該公司關(guān)閉。

　　在各種反應(yīng)中，高燒是免疫治療中常見的一種情況。通常，患者發(fā)燒都會被看作是治療的“副作用”而加以處理，包括使用抗菌素和降溫藥等。但是在免疫治療中情況卻很不相同，因?yàn)椴∪恕鞍l(fā)燒”尤其是某種程度的“高燒”，往往是達(dá)到治療效果的必然途徑。

　　“高燒”的秘密

　　科雷醫(yī)生并不是使用“免疫治療”第一個(gè)人，但他很可能是意識到患者“發(fā)燒”和免疫治療效果之間關(guān)系的第一人。

　　當(dāng)克雷醫(yī)生因?yàn)樵俅问ヒ晃话┌Y病人而在苦苦尋找新療法時(shí)，一個(gè)案例引起了他的注意。這位名為Smith的病人在手術(shù)切除腫瘤兩周后不幸染上了傳染性皮膚病：丹毒。感染期間，病人連續(xù)高燒長達(dá)一周。在這次感染消退后，病人不幸再一次被感染，并再一次發(fā)高燒。但就在病人退燒后，奇跡發(fā)生了：他的手術(shù)刀口痊愈，所有的癌瘤都消失了�？死揍t(yī)生由此判斷丹毒引起的“發(fā)燒”是造成癌癥消失的直接原因，并開始為他的下一個(gè)患者采用“丹毒”治療。其反復(fù)試驗(yàn)了4個(gè)月，采用具有高度傳染性的細(xì)胞株后，病人終于開始發(fā)高燒。一個(gè)星期后，高燒消退，病人的腫瘤也消除了。這次主動(dòng)性感染試驗(yàn)和科雷醫(yī)生以后的很多病例都證實(shí)了“發(fā)燒”在免疫治療過程的關(guān)鍵作用。

　　現(xiàn)在我們知道，發(fā)燒是免疫系統(tǒng)在對抗外來感染時(shí)使用的一種重要方法。其目的是通過提高機(jī)體體溫，加快各種生理活動(dòng)，包括免疫細(xì)胞的快速生長和分裂，以對應(yīng)危機(jī)。從免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)“侵入者”，到機(jī)體整體進(jìn)入“作戰(zhàn)狀態(tài)”，這個(gè)過程是通過一系列蛋白因子來協(xié)調(diào)的。這些因子有時(shí)被稱為“炎癥因子”（inflammation factors），有時(shí)被稱為“細(xì)胞因子”(cytokines)。其中我們比較熟悉的有各種“白介素”(interleukins)和“干擾素”(interferons)。

　　最早被發(fā)現(xiàn)具有抗癌作用的細(xì)胞因子是“腫瘤壞死因子”（TNF）。它是注射“科雷疫苗”小鼠血清中產(chǎn)生的一種可以用來導(dǎo)致其他小鼠腫瘤壞死的蛋白，因此一度被認(rèn)為是“科雷疫苗”的主要抗癌成分。TNF經(jīng)過臨床試驗(yàn)后被批準(zhǔn)用于治療某些癌癥。白介素2（IL-2）也是一種被廣泛使用的細(xì)胞因子，被批準(zhǔn)作為單獨(dú)用藥用于治療黑色素瘤、腎癌等；干擾素也是常用的抗癌細(xì)胞因子之一。

　　這些細(xì)胞因子本身并不具有直接殺死癌細(xì)胞的作用。他們之所以能夠有癌癥治療效果，主要是通過刺激患者的免疫功能達(dá)到的。正因?yàn)樗麄兊闹委煓C(jī)制類似，他們的主要副作用也類似。其中最主要的“副作用”就是“發(fā)燒”，嚴(yán)重時(shí)會發(fā)生“高燒”。

　　“失控”與“可控”

　　和使用單個(gè)細(xì)胞因子相比，目前臨床采用的各種細(xì)胞免疫治療，以及最近被批準(zhǔn)的用于激活免疫細(xì)胞的抗體，所導(dǎo)致的各種細(xì)胞因子釋放要強(qiáng)得多。在一個(gè)普通的免疫反應(yīng)中，免疫系統(tǒng)就可能釋放出超過100種細(xì)胞因子。如果免疫系統(tǒng)受到強(qiáng)烈刺激，大量的細(xì)胞因子就會在一個(gè)很短的時(shí)間內(nèi)被釋放到血液中，造成所謂的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”�！�細(xì)胞因子風(fēng)暴”的臨床后果很嚴(yán)重，其中就包括“高燒”。

　　在眾多細(xì)胞因子中，白介素-6（IL-6）尤其受到關(guān)注。IL-6可以穿過血腦屏障，進(jìn)入調(diào)節(jié)體溫的下丘腦垂體系統(tǒng)。在那里，IL-6可以促進(jìn)前列腺素E2的生成，從而起到調(diào)節(jié)體溫的作用�？梢韵胂螅罅縄L-6的釋放就能將體溫調(diào)到很高，造成患者高燒不止。

　　因此，“細(xì)胞因子風(fēng)暴”可以說是免疫系統(tǒng)“過度反應(yīng)”的結(jié)果。前面提到的那次失敗臨床試驗(yàn)的原因，被認(rèn)為正是免疫治療過程中的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。免疫系統(tǒng)的這種失控會引起患者的“高燒”等一系列不良反應(yīng)，以致最終造成多器官的衰竭。

　　雖然“細(xì)胞因子風(fēng)暴”是一個(gè)新的概念，但這種風(fēng)暴并非只有在免疫治療中發(fā)生。很多疾病，包括流感、敗血癥等都可能引起“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。不同的是，在癌癥免疫治療中，適度、可控的“高燒”是治療必須的效果。

　　由此看來，臨床免疫治療成功的關(guān)鍵在于如何適度控制體溫。通俗一點(diǎn)講，就是要通過提高免疫系統(tǒng)的功能讓患者變成“發(fā)燒友”，但卻不會因此“燒壞腦殼”。

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