期中分析是指在試驗(yàn)正式完成前,根據(jù)事先制定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃,對(duì)處理組間的有效性和安全性所進(jìn)行的分析。期中分析能夠及時(shí)監(jiān)測(cè)試驗(yàn)的安全性,盡早確認(rèn)藥物的有效性,還可進(jìn)行樣本量的重新估計(jì)。在期中分析的這三類目的中,因安全性問(wèn)題或藥物無(wú)效而提前終止試驗(yàn)無(wú)可厚非,但因有效而早期終止試驗(yàn)仍存在爭(zhēng)議。再者,由于盲態(tài)下樣本量的再估計(jì)對(duì)統(tǒng)計(jì)方法的技術(shù)挑戰(zhàn)和生存資料的特殊屬性,生存資料的盲態(tài)下樣本量再估計(jì)方法鮮有報(bào)道。本研究圍繞期中分析目的,就現(xiàn)存的這兩個(gè)問(wèn)題展開(kāi)探索。本研究的第一部分通過(guò)公式推導(dǎo)和模擬試驗(yàn)的方法考察在因有效而早期終止的臨床試驗(yàn)中處理效應(yīng)能否被準(zhǔn)確估計(jì)。針對(duì)正態(tài)結(jié)果變量和二分類結(jié)果變量,本研究推導(dǎo)了實(shí)際效應(yīng)和估計(jì)效應(yīng)的關(guān)系式,所得不等式顯示期中分析時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的組間均數(shù)之差/率差(樣本效應(yīng)),大于真實(shí)組間差異(總體效應(yīng))。模擬試驗(yàn)的結(jié)果同樣顯示,期中分析時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的組間均數(shù)之差/率差與真實(shí)組間差異的比值始終大于1,即使采用Peto,O'Brien-Fleming或Pocock法進(jìn)行期中分析時(shí)的α水準(zhǔn)校正,估計(jì)值依然明顯高于真實(shí)值。另外,本研究第一部分以正態(tài)結(jié)果變量為例,嘗試將基于成組序貫設(shè)計(jì)的逐段排序法應(yīng)用于期中分析中因有效而早期結(jié)束試驗(yàn)時(shí)處理效應(yīng)的估計(jì),并通過(guò)模擬試驗(yàn)對(duì)所得中位無(wú)偏估計(jì)值進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果表明:該方法的校正效果對(duì)于2階段(期中分析1次),3階段設(shè)計(jì)(期中分析2次)并不明顯,只在多階段設(shè)計(jì)(期中分析次數(shù)≥3)的后期期中分析中顯現(xiàn),但存在低估真實(shí)效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因而,正態(tài)結(jié)果變量和二分類結(jié)果變量的早期終止臨床試驗(yàn)的確存在效應(yīng)高估的風(fēng)險(xiǎn),且校正估計(jì)效應(yīng)的方法并不十分完善。由此,我們并不建議對(duì)臨床試驗(yàn)實(shí)行早期終止,不論是探索性試驗(yàn)還是確證性試驗(yàn)。本研究的第二部分嘗試將EM算法應(yīng)用于兩組生存資料的盲態(tài)下樣本量再估計(jì)過(guò)程中。基于指數(shù)分布和Weibull分布,本研究分別推導(dǎo)了風(fēng)險(xiǎn)比EM估計(jì)算法的E步和M步計(jì)算公式,并且通過(guò)模擬試驗(yàn)考察所推導(dǎo)EM算法的統(tǒng)計(jì)學(xué)屬性,包括初始值設(shè)置,樣本量要求,組間分配比例。另外還通過(guò)模擬試驗(yàn)全面考察了所推導(dǎo)EM算法在指數(shù)分布和Weibull分布下的估計(jì)效果。結(jié)果顯示:所推導(dǎo)EM算法對(duì)初始值的要求并不苛刻,雖然初始值的方向?qū)⒂绊戯L(fēng)險(xiǎn)比估計(jì)值的方向,但風(fēng)險(xiǎn)比的方向并不影響樣本量的估計(jì)。所推導(dǎo)EM算法對(duì)樣本量有一定要求,真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)比越小,所需樣本量越大,在兩組樣本等比例分配時(shí),EM估計(jì)效果最佳。所推導(dǎo)EM算法的平均估計(jì)效果較好,估計(jì)值均數(shù)接近真實(shí)值,然而單一估計(jì)結(jié)果并不穩(wěn)定,呈現(xiàn)雙峰分布。因而,本研究所推導(dǎo)EM算法離實(shí)際運(yùn)用尚有差距,但本研究中的諸多工作可為相同研究領(lǐng)域的學(xué)者提供參考,避免重復(fù)工作。



本文編號(hào)：2241905