本文關(guān)鍵詞：驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療

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【摘要】：目的:目前,多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示伴有細(xì)胞間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子(cellular-mesenchymal to epithelial transition factor,c-MET)擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)具有其獨(dú)特的臨床及預(yù)后特征。c-MET基因有望成為NSCLC新的治療靶點(diǎn)。然而,在NSCLC中,c-MET基因的預(yù)后價(jià)值以及抗c-MET治療的真正受益人群仍不明確。本研究旨在通過(guò)c-MET擴(kuò)增與非擴(kuò)增晚期NSCLC的對(duì)比分析,探討c-MET擴(kuò)增NSCLC患者的臨床病理特征、治療及預(yù)后,從而在臨床中為c-MET擴(kuò)增NSCLC患者的治療提供參考。方法:收集2015年3月-2016年6月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院用熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)方法進(jìn)行 c-MET 基因檢測(cè)的 NSCLC 患者,分析這些患者的臨床病理數(shù)據(jù)、基線(xiàn)特征、一線(xiàn)治療后的無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival,PFS)、抗 c-MET 治療后的 PFS 以及客觀(guān)緩解率(objective response rate,ORR)。結(jié)果:本研究共納入245例NSCLC患者,其中22例(9.0%)患者伴有c-MET基因擴(kuò)增。相對(duì)于不伴c-MET擴(kuò)增的NSCLC患者,c-MET基因擴(kuò)增的患者更傾向于發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移(68.4%vs 32.9%,p=0.003),而發(fā)生肺內(nèi)轉(zhuǎn)移(47.4%vs 75.0%,p=0.008)和骨轉(zhuǎn)移(15.8%vs42.8%,p=0.021)的概率較低。c-MET擴(kuò)增與不擴(kuò)增的晚期NSCLC患者一線(xiàn)治療后的PFS分別為7.9個(gè)月和8.8個(gè)月(p=0.033,HR=1.717)�？诉蛱婺嶂委焎-MET原發(fā)擴(kuò)增與繼發(fā)擴(kuò)增患者的ORR分別為75.0%和50.0%。在伴有c-MET擴(kuò)增的晚期NSCLC患者中,應(yīng)用克唑替尼靶向治療和非靶向治療患者的PFS分別為3.8個(gè)月和1.9個(gè)月(p=0.087,HR=0.395)。在應(yīng)用克唑替尼靶向治療的c-MET擴(kuò)增患者中,c-MET基因拷貝數(shù)≥9.0和小于9.0的患者PFS分別為7.0個(gè)月和0.5個(gè)月(p=0.007)。結(jié)論:c-MET基因擴(kuò)增的NSCLC患者具有其獨(dú)特的臨床特征,該類(lèi)患者可能從克唑替尼靶向治療中獲益,伴有c-MET基因拷貝數(shù)高度擴(kuò)增的患者可能是克唑替尼抗c-MET靶向治療的真正受益人群。目的:間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的發(fā)生率約5%�？诉蛱婺崾前橛蠥LK基因重排的晚期NSCLC患者的一個(gè)有效治療手段。然而,不同的患者在接受克唑替尼治療后,其療效及無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)具有很大差異。本研究通過(guò)二代測(cè)序(next-generation sequencing,NGS)的檢測(cè)方法,探索和分析克唑替尼療效與ALK基因重排不同變異體和豐度之間的關(guān)系。方法:納入2013年6月-2016年6月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科接受克唑替尼治療的ALK基因重排晚期NSCLC患者89例,47例患者的腫瘤組織標(biāo)本可用于再次檢測(cè)。應(yīng)用NGS方法檢測(cè)這47例患者組織標(biāo)本中ALK基因重排的不同變異體及豐度情況,回顧性分析了這些患者的臨床資料、克唑替尼治療情況及療效。結(jié)果:89例ALK基因重排晚期NSCLC患者接受克唑替尼治療后的PFS為14.1個(gè)月(95%CI:11.27-18.43)。47例患者腫瘤組織標(biāo)本重新進(jìn)行了 NGS檢測(cè),結(jié)果顯示,最常見(jiàn)的變異體(variant,V)類(lèi)型為V3a/b(29.79%,14/47)、V1(25.53%,12/47)以及 V2(14.89,7/47)。6(12.77%)例患者伴有其他罕見(jiàn)的EML4-ALK融合變異體類(lèi)型,其余8(17.02%)例患者存在與包括KLC1、EPS15以及PRKARIA在內(nèi)的基因融合。與其他變異類(lèi)型相比,EML4-ALK融合基因的V2型患者在應(yīng)用克唑替尼后,其PFS有延長(zhǎng)趨勢(shì)(p=0.0513)。根據(jù)不同的ALK基因融合豐度,將患者分為三組:低度(35%)、中度(35-55%)、高度(≥55%)。中度組患者克唑替尼治療后PFS優(yōu)于低度組及高度組(p=0.01)。將患者的其他基線(xiàn)臨床資料同時(shí)納入統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果顯示,ALK基因重排的變異體類(lèi)型及豐度是影響克唑替尼治療效果的重要因素。結(jié)論:與ALK基因重排的其他變異體類(lèi)型相比,EML4-ALK融合基因V2變異體的晚期NSCLC患者在接受克唑替尼治療后,其PFS具有延長(zhǎng)趨勢(shì)。ALK基因重排的豐度與克唑替尼療效的關(guān)系密切。目的:表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、間變淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)以及 Kristen 大鼠肉瘤(Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)基因是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因。但目前,其在肺鱗癌中的研究數(shù)據(jù)十分有限。本研究旨在分析肺鱗癌患者EGFR、ALK以及KRAS基因的突變狀態(tài),以及相關(guān)的臨床病理特征,從而為今后的治療提供相應(yīng)指導(dǎo)。方法:回顧性分析已行相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)的肺鱗癌患者90例,利用突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)(amplification refractory mutation system,ARMS)的方法進(jìn)行 EGFR 及 KRAS 基因檢測(cè),熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)技術(shù)進(jìn)行ALK基因融合檢測(cè)。結(jié)果:90例患者均進(jìn)行了 EGFR及KRAS基因檢測(cè),8例患者為EGFR基因突變(8.9%);2例患者為KRAS基因突變(2.2%);18例患者通過(guò)FISH方法進(jìn)行了 ALK基因融合檢測(cè),1例患者存在EML4-ALK基因融合(5.6%)。女性患者的EGFR基因突變率高于男性(p=0.022)。EGFR突變及野生型患者在病理分期(p=0.042)及分化程度(p=0.003)上均有差異。以胸膜為首發(fā)轉(zhuǎn)移部位的EGFR突變患者比率高于EGFR野生型患者(p=0.013),EGFR突變患者應(yīng)用靶向治療的無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival,PFS)有延長(zhǎng)趨勢(shì)(p=0.400)。ALK基因融合應(yīng)用靶向治療后可獲得理想療效。結(jié)論:肺鱗癌患者中仍存在EGFR、ALK及KRAS等常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因的突變,與ALK融合及KRAS突變相比,EGFR突變?cè)诜西[癌中的發(fā)生率相對(duì)較高。EGFR突變的肺鱗癌患者具有其獨(dú)特的臨床病理特征。伴EGFR突變的肺鱗癌患者接受靶向治療和化療的PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,伴有ALK基因融合的肺鱗癌患者可從靶向治療中獲益。靶向治療在伴有EGFR突變或ALK基因融合肺鱗癌患者中的治療地位仍需進(jìn)一步研究。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R734.2

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本文編號(hào)：1262503