【摘要】：高通量測序數(shù)據(jù)的基因組測序拼接是基因組學的核心內(nèi)容。高通量測序數(shù)據(jù)具有通量高、reads長度短、錯誤率高的特點,對傳統(tǒng)的基于Sanger數(shù)據(jù)的拼接方法提出了挑戰(zhàn),因此許多優(yōu)秀的拼接方法應(yīng)運而生。這些拼接方法主要基于交疊圖和De Bruijn圖,但其reads交疊長度或k-mer大小固定,這不利于處理拼接過程中出現(xiàn)的分叉(branches)和空隙(gaps),并且這些方法并未充分利用配對數(shù)據(jù)和單端數(shù)據(jù)來處理分叉結(jié)構(gòu)。本文針對現(xiàn)有方法的不足,提出基于多重啟發(fā)式的配對數(shù)據(jù)引導的拼接方法PERGA。拼接結(jié)果(稱為contigs)中通常會出現(xiàn)一些拼接錯誤,目前有兩類拼接錯誤識別方法:基于參考序列的檢測方法(Reference-based approach)和無參考的檢測方法(De novo approach)。前者未考慮結(jié)構(gòu)變異的影響,后者在處理覆蓋深度不均勻的數(shù)據(jù)時容易引入錯誤識別,因此這兩類識別方法都存在一定的偏差(biases)。本文針對現(xiàn)有拼接錯誤識別方法的不足,提出無偏的(unbiased)拼接錯誤檢測方法mis Finder。本文的主要內(nèi)容包括:(1)基于支持向量機的分叉結(jié)構(gòu)處理方法基因組拼接方法主要采用基于交疊圖和De Bruijn圖,并且在圖中通常會出現(xiàn)分叉結(jié)構(gòu)(branches),每個分叉對應(yīng)一條路徑(path),基因組拼接需要從眾多候選路徑中識別正確的路徑。測序堿基錯誤(sequencing errors)和基因組的重復序列(repeats)是出現(xiàn)分叉結(jié)構(gòu)的兩個主要原因。我們分析分叉結(jié)構(gòu),根據(jù)分叉處的reads信息,提取能夠區(qū)分正確路徑和錯誤路徑的特征,建立SVM預測模型,處理由于測序錯誤導致的分叉。(2)基于向前查看策略的分叉結(jié)構(gòu)處理方法基因組中存在許多高度相似的非精確重復序列(nonexact repeats)和短串聯(lián)重復序列(short tandem repeats,如長度100 bp,相鄰的兩副本的間距100 bp)。這些重復序列將會在拼接過程中導致分叉。SVM預測模型只考慮分叉處及其之前較短距離的局部分叉信息,并未考慮分叉之后的信息。我們設(shè)計了向前查看的方法來處理由于非精確重復序列導致的“氣泡結(jié)構(gòu)”,以及由于短串聯(lián)重復序列導致的分叉,分離其不同的副本,使分叉信息的處理更加準確,提高拼接結(jié)果的質(zhì)量。(3)基于多重啟發(fā)式的基因組拼接方法現(xiàn)有拼接方法采用固定的交疊長度,不能有效地處理基因組中存在的重復序列和低覆蓋區(qū)域的gaps,并且未充分利用配對數(shù)據(jù)和單端數(shù)據(jù)。針對現(xiàn)有方法存在的不足,我們提出配對數(shù)據(jù)引導的基因組拼接方法PERGA,以便更好地使用配對數(shù)據(jù)和單端數(shù)據(jù)處理分叉結(jié)構(gòu)。PERGA采用多重啟發(fā)式引導拼接:i)優(yōu)先使用配對數(shù)據(jù)擴展contigs,并優(yōu)先考慮與contigs具有最大交疊的配對數(shù)據(jù);ii)如果沒有配對數(shù)據(jù),則使用與contigs具有最大交疊的單端數(shù)據(jù)進行擴展;iii)在contigs的擴展過程中遇到分叉時,根據(jù)當前的contigs的數(shù)據(jù)特征,使用SVM預測模型選擇路徑;iv)如果路徑是不能區(qū)分的,則在分叉處使用向前查看方法處理非精確重復序列和短串聯(lián)重復序列。(4)無偏的基因組拼接錯誤識別方法由于高通量測序數(shù)據(jù)的reads長度過短,導致基因組拼接結(jié)果引入拼接錯誤,對下游數(shù)據(jù)分析產(chǎn)生不利影響。基于參考序列的檢測方法將拼接結(jié)果與參考基因組之間的差異直接視為拼接錯誤,并未考慮結(jié)構(gòu)變異的影響;無參考的檢測方法通過分析比對到拼接結(jié)果上的配對reads信息的不一致特征識別錯誤,容易引入計算偏差。結(jié)合上述兩種方法,我們提出無偏的基因組拼接檢錯方法mis Finder,充分利用參考序列和比對到拼接結(jié)果上的配對數(shù)據(jù)信息,根據(jù)錯拼處的reads數(shù)據(jù)的多種不一致特征,更加準確地識別拼接錯誤。
【學位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：TP18;TP391.41

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本文編號：2803397