本文關(guān)鍵詞：基于多目標(biāo)差分進(jìn)化的分子對(duì)接算法研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《吉林大學(xué)》 2015年

基于多目標(biāo)差分進(jìn)化的分子對(duì)接算法研究

徐淑坦  

【摘要】：如今越來越多生物大分子的三維結(jié)構(gòu)得到了精確測定。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，在現(xiàn)代基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)中，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)不僅可以節(jié)約新藥研發(fā)的成本，，而且可以縮短新藥研發(fā)的時(shí)間。 在計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中，分子對(duì)接是其重要組成部分。分子對(duì)接是通過計(jì)算機(jī)模擬，預(yù)測兩個(gè)或多個(gè)分子形成穩(wěn)定復(fù)合物的結(jié)合模式。分子對(duì)接在理解分子生物功能，預(yù)測藥物毒性，虛擬藥物篩選等方面都有廣泛應(yīng)用。在本文中我們主要分析蛋白質(zhì)與小分子的對(duì)接。解決分子對(duì)接有兩方面內(nèi)容，一是空間搜索算法，二是打分函數(shù)�？臻g搜索是找出配體小分子在受體蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)附近最優(yōu)的結(jié)合模式�？臻g搜索需要考慮小分子移動(dòng)，轉(zhuǎn)動(dòng)，二面角扭轉(zhuǎn)以及柔性對(duì)接中可變殘基的空間變化。目前空間搜索有分子動(dòng)力學(xué)模擬，幾何匹配以及智能算法。如何快速有效地進(jìn)行空間搜索是分子對(duì)接的研究重點(diǎn)。打分函數(shù)作為評(píng)價(jià)對(duì)接模式好壞的標(biāo)準(zhǔn)，在對(duì)接過程中起重要作用。打分函數(shù)不僅要能正確評(píng)估對(duì)接結(jié)果，還要能區(qū)分不同對(duì)接結(jié)果之間的差異。目前打分函數(shù)主要有基于力場的打分函數(shù)，基于經(jīng)驗(yàn)的打分函數(shù)和基于知識(shí)的打分函數(shù)。影響打分函數(shù)的因素有范德華相互作用，氫鍵相互作用以及靜電相互作用等。打分函數(shù)與空間搜索是分子對(duì)接密不可分的兩個(gè)部分，打分函數(shù)作為空間搜索的指引標(biāo)準(zhǔn)，決定了對(duì)接結(jié)果的好壞，而空間搜索則需要能遍歷到全局最優(yōu)解，同時(shí)避免陷入局部最優(yōu)解。 目前有很多分子對(duì)接軟件可供使用，其中既有免費(fèi)的開源軟件，也有很多商業(yè)分子對(duì)接軟件。雖然目前分子對(duì)接軟件已經(jīng)有很多，但每年也持續(xù)有新的分子對(duì)接軟件面世。這說明分子對(duì)接軟件仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。有研究顯示，目前主流的分子對(duì)接軟件的準(zhǔn)確率只有70%左右，仍然有很大的提升空間。分子對(duì)接需要解決的問題是提高打分函數(shù)的準(zhǔn)確性，同時(shí)采用更快速準(zhǔn)確的空間搜索算法。 在本文中，我們提出了一種采用多目標(biāo)差分進(jìn)化的分子對(duì)接算法。與以往打分函數(shù)綜合所有分子相互作用得到一個(gè)總打分值不同，多目標(biāo)優(yōu)化是將不同的分子相互作用項(xiàng)作為多個(gè)優(yōu)化目標(biāo)，同時(shí)優(yōu)化所有的分子相互作用。一直以來，傳統(tǒng)打分函數(shù)的難點(diǎn)是如何分配不同能量項(xiàng)的權(quán)值，得到一個(gè)總打分函數(shù)。因?yàn)榇蚍趾瘮?shù)不可避免地受經(jīng)驗(yàn)影響，要得到準(zhǔn)確的權(quán)值是非常困難的。通過多目標(biāo)優(yōu)化避免了因權(quán)值的分配對(duì)對(duì)接結(jié)果的影響，可以更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)對(duì)接結(jié)果。我們將分子間范德華相互作用，氫鍵相互作用，靜電相互作用以及小分子內(nèi)部的范德華相互作用作為分子對(duì)接優(yōu)化的多個(gè)目標(biāo)。針對(duì)分子對(duì)接問題，我們對(duì)這些能量項(xiàng)采用了改進(jìn)的計(jì)算方法，在保證準(zhǔn)確性的前提下，提高對(duì)接的速度。在空間搜索方面，我們采用差分進(jìn)化算法進(jìn)行搜索。作為一種進(jìn)化優(yōu)化算法，差分進(jìn)化采用遺傳進(jìn)化的策略優(yōu)化目標(biāo)。但與其他進(jìn)化算法不同的是，差分進(jìn)化采用差分向量選取行的個(gè)體，速度更快更準(zhǔn)確，而且差分進(jìn)化采用實(shí)數(shù)編碼，比遺傳算法等采用二進(jìn)制編碼的進(jìn)化算法計(jì)算量更少，速度更快。 在分子對(duì)接過程中會(huì)產(chǎn)生大量的三維結(jié)構(gòu)，特別是采用進(jìn)化算法這種群體優(yōu)化策略會(huì)產(chǎn)生很多不同的分子空間結(jié)構(gòu)。我們提出了一種新的幾何分類算法，并將其應(yīng)用到分子對(duì)接中。幾何分類算法是一種自頂向下遞歸的分類算法，以數(shù)據(jù)集合中邊緣的個(gè)體為種子節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分類。種子節(jié)點(diǎn)的選取是根據(jù)距離矩陣計(jì)算能組成最大幾何體的頂點(diǎn)。相比其他分類算法，幾何分類算法對(duì)數(shù)據(jù)的處理更具有一致性。我們將幾何分類算法應(yīng)用到分子對(duì)接過程中和最終結(jié)果分析中。在對(duì)接過程中，將當(dāng)前群體結(jié)構(gòu)分類，提取具有代表性的結(jié)構(gòu)，刪除冗余的結(jié)構(gòu)，提高了空間搜索的效率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，幾何分類算法在分類結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中有很好的效果。 基于以上對(duì)接方法，我們開發(fā)了一款具有完整功能的分子對(duì)接軟件。我們將其與目前主流的分子對(duì)接軟件在標(biāo)準(zhǔn)測試集上進(jìn)行了比較，試驗(yàn)結(jié)果顯示我們的方法可以準(zhǔn)確地進(jìn)行分子對(duì)接。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：TP18;TP391.72
【目錄】：

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