本文選題：生物計算機　切入點：分子邏輯門　出處：《湖南大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：生物分子邏輯門是生物計算機的基本單元,它借助生物反應(yīng)于分子水平執(zhí)行布爾邏輯操作,可進(jìn)一步模仿電子計算機的運算功能。在這些程序化的過程中,生物分子邏輯門執(zhí)行一系列操作,包括感知輸入物質(zhì)、處理分子信息、做出決策、并輸出可讀信號。基于這種操作方式,生物分子邏輯系統(tǒng)可以促進(jìn)我們了解復(fù)雜的生物活動,如基因可控表達(dá),酶活性調(diào)節(jié),分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等。此外,合理設(shè)計生物邏輯門和構(gòu)建生物傳感器,在邏輯傳感、智能診斷和人工智能等研究領(lǐng)域有著巨大的應(yīng)用潛力。從計算機的角度來看,生物體本身就是一個天然存在的計算機,尤其人腦作為最高級的計算機可智能地執(zhí)行操作與反饋結(jié)果,同時生物體中大量存在的生物響應(yīng)和生物行為都可被邏輯調(diào)節(jié)和操控。本論文中,我們首先綜述了分子邏輯門及生物傳感器的研究情況,接著采用了仿生的思維,即利用天然存在的生物分子參與的開關(guān)反應(yīng)、響應(yīng)行為、網(wǎng)絡(luò)銜接、生物礦化等現(xiàn)象,構(gòu)建了如下形式的生物分子邏輯系統(tǒng)與生物傳感平臺:(1)基于Co A-Au(I)配位聚合物的新型熒光傳感平臺,我們模擬了三羧酸循環(huán)中酶的級聯(lián)反應(yīng),構(gòu)建了一種仿生的邏輯電路。首先,我們合成了Co A-Au(I)配位聚合物,表現(xiàn)出獨特的類RNA的結(jié)構(gòu)性質(zhì),并可嵌合核酸染料分子,發(fā)出強的熒光。其次,基于Co A-Au(I)配位聚合物的熒光傳感平臺,Co A及Co A相關(guān)酶(檸檬酸合成酶)表現(xiàn)出高靈敏且特異的響應(yīng),并用于轉(zhuǎn)換邏輯門的輸出信號。最后,通過一鍋法,將三種酶(檸檬酸合成酶,蘋果酸脫氫酶,延胡索酸酶)反應(yīng)進(jìn)行串聯(lián),并以AND-AND-AND-級聯(lián)邏輯門的形式表示化學(xué)信息處理過程。這個無標(biāo)記的仿生邏輯系統(tǒng)能夠嚴(yán)格地逐步執(zhí)行并輸出熒光信號,且可直接可視化讀取,對構(gòu)建高密度的生物計算機有重大意義,并對生物化學(xué)研究和藥物開發(fā)具有重要指導(dǎo)意義。(2)生物體系中特定多肽具備天然的識別功能,我們受此啟發(fā),并充分利用多肽介導(dǎo)的納米粒子自組裝作用,突破性地建立了一個仿生的、通用的且功能多樣的多肽邏輯系統(tǒng)。我們發(fā)現(xiàn),鋅離子/糜蛋白酶響應(yīng)多肽介導(dǎo)的金納米顆粒(Au NPs)聚集變色反應(yīng),產(chǎn)生直觀可讀的比色信號。根據(jù)定義,識別多肽被定義為計算中心,Au NPs作為信號指示器,通過合理設(shè)計多肽序列,我們構(gòu)建了一系列的基本邏輯門,比如“是”門,“和”門,“或”門,“抑制”門,“意蘊”門及“與非”門。此外,我們成功獲得了組合邏輯門,即“INHIBIT-OR”邏輯門,并且基于該組合邏輯門,成功地開發(fā)了多任務(wù)的邏輯檢測方法。這種基于多肽的邏輯系統(tǒng)具有一系列優(yōu)勢,如:檢測過程直觀、快速、檢測結(jié)果比色可讀;更為重要的是,多肽作為核心計算元件,具有極大的可設(shè)計性,可實現(xiàn)功能多樣的邏輯門;另外,基本邏輯門可整合集合成組合邏輯門,充分說明了此多肽邏輯系統(tǒng)有發(fā)展成為復(fù)雜的多肽邏輯回路的巨大潛力,并有望開發(fā)出多目標(biāo)且平行檢測的生物邏輯傳感裝置。(3)通過模擬細(xì)菌感染宿主細(xì)胞過程中轉(zhuǎn)肽酶(sortasea)對多肽的正交連接作用,我們首次構(gòu)建了一種多功能的模塊化的多肽邏輯系統(tǒng)。此sortasea處理的多肽邏輯系統(tǒng)可以邏輯調(diào)控量子點的組裝以及細(xì)胞的凋亡。通過模塊化設(shè)計多肽,我們實現(xiàn)了一些基本的邏輯門及組合邏輯門,并成功構(gòu)建了復(fù)雜的功能邏輯器件,如多肽半加法器,多肽密碼鎖,最終成功應(yīng)用于細(xì)胞凋亡的邏輯調(diào)控,這極大地提升了現(xiàn)有多肽邏輯門的操作復(fù)雜性�；诖四K化的多肽邏輯系統(tǒng),我們可選取更多結(jié)構(gòu)、功能優(yōu)異多肽,或引入底物序列特異的sortase突變體,以及新穎、高效的多肽連接技術(shù),為實現(xiàn)大規(guī)模的多肽邏輯操作提供一個切實可行的平臺。同時,這一基于sortase的多肽邏輯系統(tǒng)在細(xì)胞的自修復(fù)、細(xì)胞重編程、組織工程、疾病的智能診療等方面也展現(xiàn)出了深遠(yuǎn)的意義。(4)學(xué)習(xí)和利用一些生化行為,如細(xì)胞中dna的氧化損傷及組蛋白的修飾過程等,我們構(gòu)建了一種dna氧化損傷相關(guān)酶響應(yīng)的納米材料/熒光蛋白的傳感平臺。同時,通過研究納米材料與功能蛋白間的相互作用,可人為地調(diào)控化學(xué)反應(yīng)的信號,開發(fā)出更為優(yōu)良的化學(xué)信號轉(zhuǎn)換方法。鑒于此,我們首次研究了氧化石墨烯(go)對超電荷熒光蛋白(scgfp)的高效淬滅的作用機制,發(fā)現(xiàn)了dna保護(hù)scgfp不被go淬滅的現(xiàn)象,開發(fā)了基于dna介導(dǎo)的scgfp/go相互作用的熒光生物傳感器,成功用于均相、免標(biāo)記的分析檢測尿嘧啶糖苷酶(udg)的活性及其抑制劑。由于scgfp/go平臺的高淬滅率,以及udg對dna損傷的特異性識別,促使此udg分析方法具有好的選擇性和靈敏度。同時,相比于放射性元素或染料標(biāo)記的傳統(tǒng)方法,此方法有一些優(yōu)勢,包括免標(biāo)記、低成本及操作簡單。另外,此方法在藥物開發(fā)方面,如堿基切除修復(fù)酶(ber)靶向的抗癌藥物的高通量篩也選具有潛在優(yōu)勢。更為突出的是,該方法是通用型的,可以方便地拓展其應(yīng)用,用于其它dna相關(guān)酶的分析檢測。此項工作也從側(cè)面揭示了scgfp與納米材料的相互作用對開發(fā)新的生物傳感機制具備廣闊的應(yīng)用前景。(5)我們采用仿生礦化的方法合成了多肽包裹的金納米簇(auncs),并在上述研究思路的基礎(chǔ)上,繼續(xù)研究scgfp與金納米簇(auncs)的相互作用,并構(gòu)建了一種蛋白翻譯后修飾酶調(diào)控的基于auncs/scgfp的免標(biāo)記熒光傳感平臺,實現(xiàn)了翻譯后修飾酶(sirt1和pp1)的靈敏檢測及其抑制劑的高通量篩選。該傳感方法具有如下優(yōu)勢:a.簡單快捷、易于操作,混合就可檢測,且可通過熒光顏色變化進(jìn)行裸視檢測;b.性能穩(wěn)定,可實現(xiàn)多樣品的高通量檢測;c.環(huán)境友好,反應(yīng)溫和,無需添加有毒有害的化學(xué)反應(yīng)試劑;d.經(jīng)濟(jì)節(jié)約,無需高昂的儀器設(shè)備;e.省時省力,避免了復(fù)雜的修飾和檢測處理。同時,該方法繼承并進(jìn)一步發(fā)展了上一工作中構(gòu)建熒光蛋白傳感器的研究思路,即研究功能納米材料和新型熒光蛋白間的相互作用就可開發(fā)出高性能的生物分析方法,這極大地豐富和擴(kuò)展了熒光蛋白的應(yīng)用領(lǐng)域。
[Abstract]:The biological molecular logic gate is a basic unit of a biological computer . It performs Boolean logic operation on the molecular level by means of biological response , and can further imitate the operation function of the electronic computer . This paper presents a series of basic logic gates , such as " gate , " and " gate , " or " gate , " suppression " gate , " implication " and " NAND " . ( 3 ) We have constructed a multi - functional modular polypeptide logic system by studying the interaction between nano - material and functional protein . ( 5 ) We synthesized polypeptide - coated gold nanoparticles ( auncs ) by the method of biomimetic mineralization , and based on the thought of the above research , the interaction between scgfp and gold nanocluster ( auncs ) was studied . The method has the following advantages : a . Simple and quick , easy to operate , mixing can be detected , and the method has the advantages of simple and quick operation , easy operation , no toxic and harmful chemical reaction reagent , low cost and no need of expensive instrument equipment ; and d . The method inherits and further develops the research thought of constructing the fluorescent protein sensor in the previous work , namely , the research on the interaction between functional nano material and novel fluorescent protein can develop high - performance biological analysis method , which greatly enriches and expands the application field of fluorescent protein .

【學(xué)位授予單位】：湖南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：O657.3;TP212.3

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本文編號：1709717