狂犬病是由狂犬病病毒（Rabies virus,RABV）損害宿主中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）而引起的一種致命性人獸共患病。目前防治此病的最有效措施仍然是疫苗免疫,狂犬病疫苗誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答水平是評(píng)價(jià)免疫保護(hù)能力的關(guān)鍵性指標(biāo)。TLR4分子表達(dá)于多種免疫細(xì)胞表面,在模式分子識(shí)別、信號(hào)通路激活、細(xì)胞因子釋放和體液免疫應(yīng)答等過程中起到重要作用。TLR4不僅識(shí)別細(xì)菌脂多糖（LPS）和多種病毒的結(jié)構(gòu)蛋白,而且能夠響應(yīng)種類繁多的內(nèi)源性預(yù)警分子（DAMPs）。常規(guī)樹突狀細(xì)胞（c DCs）是啟動(dòng)體液免疫應(yīng)答的關(guān)鍵性抗原提呈細(xì)胞（APCs）,還沒有研究報(bào)道c DCs亞群c DC1（CD8α⁺CD11b^-）和c DC2（CD8α^-CD11b⁺）的TLR4通路如何參與狂犬病疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。本課題通過比較TLR4^-/-型和野生型（WT）小鼠的免疫應(yīng)答,研究了TLR4分子影響狂犬病疫苗誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答的多個(gè)指標(biāo),具體包括病毒中和抗體（VNA）水平、總Ig G滴度、免疫保護(hù)效果、c DCs成熟、c DC... 

【文章來源】：華中農(nóng)業(yè)大學(xué)湖北省 211工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

2017年人間狂犬病患者數(shù)量和占人口比例（WHO,2017）

狂犬病疫苗誘導(dǎo)的TLR4依賴的體液免疫應(yīng)答機(jī)制31994;Wangetal2012;Zhangetal2016b)。G和L基因之間存在一段長(zhǎng)度為423nt的偽基因（ψ），ψ不編碼病毒復(fù)制所需的蛋白，RABV反向遺傳系統(tǒng)將ψ序列替換為外源基因并不影響病毒增殖(Barkhouseetal2015;Oksayanetal2015;Schnelletal1994)。圖1-2.RABV粒子模式圖(WarrellandWarrell2004)Fig.1-2.ThediagramofRABVparticle(WarrellandWarrell2004)1.2.1核蛋白核蛋白（N）的特異性較高，常作為RABV鑒別診斷的靶標(biāo)(何肖芳2019)。多聚體N蛋白具有高度規(guī)則的空間結(jié)構(gòu)，能夠通過T細(xì)胞非依賴性B細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)刺激B細(xì)胞增殖和分泌抗體(Koseretal2004)。N蛋白包裹RABV基因組構(gòu)成N-RNA復(fù)合物再結(jié)合P和L蛋白形成RNP復(fù)合體。RNP復(fù)合體中的N蛋白能夠誘導(dǎo)有效的輔助性T細(xì)胞（Thelpercells,Th）反應(yīng)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生持久且強(qiáng)烈的病毒特異性的體液免疫應(yīng)答反應(yīng)(Heetal2006;MacGibenyetal2018;Realegenoetal2018)。功能正常的N蛋白具有多個(gè)磷酸化位點(diǎn)，去磷酸化后導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的滯后(Wuetal2002)。RABV感染誘導(dǎo)熱休克蛋白70（Heatshockprotein70,Hsp70）積聚在尼氏小體小體（Negribodies,NBs）并結(jié)合于N蛋白正向調(diào)控病毒轉(zhuǎn)錄和復(fù)制(Lahayeetal2012)。此外，Ni-CE毒株N蛋白通過干擾素調(diào)節(jié)因子3（Interferonregulatoryfactor3,IRF3）下調(diào)IFN-β表達(dá)，逃逸RIG-I激活及免疫監(jiān)測(cè)(Masatanietal2010)。

狂犬病疫苗誘導(dǎo)的TLR4依賴的體液免疫應(yīng)答機(jī)制72016;孫樂強(qiáng)2018)。CNS是免疫系統(tǒng)監(jiān)控最薄弱區(qū)域，因?yàn)槭艿搅恕把X屏障”的保護(hù)而成為機(jī)體免疫系統(tǒng)監(jiān)控的“豁免區(qū)域”，CNS中的RABV很難被外周體液循環(huán)系統(tǒng)的VNA及抗病毒因子清除(賈香連2019)。圖1-3.RABV感染人體模式圖（WHO,2018）Fig.1-3.ThediagramofRABVinfectinghumanbody(WHO,2018)如同Rhabdoviridae的其他成員，RABV通過胞吞作用的低pH依賴性膜融合進(jìn)入細(xì)胞。當(dāng)G蛋白與三種RABV的細(xì)胞受體（NCAM、p75NTR和nAchR）之一結(jié)合時(shí)發(fā)生胞吞作用；RABV感染上皮細(xì)胞和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突是利用網(wǎng)格蛋白（Clathrin）依賴性受體介導(dǎo)的胞吞作用(Piccinottietal2013;PiccinottiandWhelan2016)。Gluska等人報(bào)道RABV與p75NTR結(jié)合并內(nèi)化在酸性小泡中，劫持并操縱

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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博士論文
[1]壓力應(yīng)激導(dǎo)致血糖代謝紊亂的中樞神經(jīng)環(huán)路機(jī)制[D]. 賈香連.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院) 2019
[2]新型復(fù)合乳佐劑的制備及其在狂犬病疫苗中的運(yùn)用和機(jī)制研究[D]. 劉澤.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 2019
[3]嗜神經(jīng)病毒神經(jīng)嗜性和毒性比較[D]. 孫樂強(qiáng).華中農(nóng)業(yè)大學(xué) 2018
[4]狂犬病病毒L蛋白K1685和K1829對(duì)病毒致病性和免疫逃避的作用及機(jī)制[D]. 田大勇.華中農(nóng)業(yè)大學(xué) 2015



本文編號(hào)：3262022