本文關(guān)鍵詞：商陸皂苷甲對實驗性誘導呼吸道炎癥的作用及機制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《吉林大學》 2015年

商陸皂苷甲對實驗性誘導呼吸道炎癥的作用及機制

仲偉婷  

【摘要】：【目的】呼吸系統(tǒng)疾病是目前家畜的常發(fā)病、多發(fā)病，一年四季均有發(fā)生。本病危害性極大，表現(xiàn)為較高的發(fā)病率和死亡率，尤其在規(guī)模化養(yǎng)殖中，每年造成巨大經(jīng)濟損失。呼吸道炎癥是引發(fā)呼吸道疾病的主要原因。吸入性病原微生物、過敏原和空氣污染物通過不同的機制激發(fā)炎癥，但是近年來研究發(fā)現(xiàn)氧化應激也是呼吸道炎癥的重要誘因。吸入性氧化劑和炎性刺激進入氣道后，通過NADPH氧化酶誘導活性氧（ROS）的大量積累，一方面引起組織DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)損傷，另一方面激活MAPKs和NF-κB等炎癥信號通路，誘導相關(guān)炎癥靶向蛋白產(chǎn)生，引起肺組織纖維化、過敏性哮喘、急性肺損傷以及慢性阻塞性肺病等一系列疾病，使小氣道阻塞和肺實質(zhì)損傷，最終導致肺呼吸功能障礙，甚至衰竭。因此靶向性藥物篩選對臨床治療呼吸道疾病藥物的研發(fā)有深遠意義。 本課題組在預實驗中篩選出多種具有抗炎抗氧化活性的天然小分子化合物，商陸皂苷甲是其中一種。商陸皂苷甲是中草藥商陸屬植物商陸根的主要活性成分，商陸具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、利尿等作用，在民間常用其單方治療慢性支氣管炎；另據(jù)報道，商陸皂苷甲能夠抑制由LPS介導的不同細胞對促炎細胞因子的表達，但是其對氣道炎癥的調(diào)節(jié)作用尚不明確。基于此，本文旨在通過構(gòu)建脂多糖（LPS）誘導的急性肺損傷（ALI）、卵清蛋白（OVA）誘導的過敏性哮喘和香煙煙霧（CS）誘導的COPD早期氣道炎癥模型，研究商陸主要活性成分商陸皂苷甲對不同發(fā)病機制的氣道炎癥的抑制作用及機制，以及對體外糖皮質(zhì)激素抗CSE誘導的炎癥的協(xié)同作用。 【方法】本論文中，首先通過以LPS或CSE刺激BEAS-2B人正常支氣管上皮細胞構(gòu)建體外模型，檢測商陸皂苷甲對促炎細胞因子和ROS、GSH水平的影響，評價商陸皂苷甲體外抗炎、抗氧化作用；進一步構(gòu)建LPS誘導的ALI、OVA誘導的過敏性哮喘和CS誘導的呼吸道炎癥模型，評價商陸皂苷甲對不同實驗性氣道炎癥的抑制作用，以及對氧化損傷的作用，并檢測藥物對MAPKs、NF-κB和Nrf2信號通路相關(guān)蛋白的激活作用；為了研究商陸皂苷甲的作用機制，本論文測定了商陸皂苷甲對支氣管細胞Nrf2核蛋白水平的上調(diào)作用，進一步通過采用RRNA干擾等技術(shù)，探討商陸皂苷甲抗炎作用的潛在靶點。最后，，通過檢測促炎細胞因子和組蛋白去乙酰化酶（HDAC2），評價了商陸皂苷甲對CSE誘導的Thp-1細胞糖皮質(zhì)激素敏感性下降的逆轉(zhuǎn)，及與Nrf2的關(guān)系。 【結(jié)果】結(jié)果顯示： 1在體外研究中，商陸皂苷甲預處理顯著抑制了LPS或CSE誘導的BEAS-2B細胞TNF-、IL-1β和IL-6的蛋白表達和iNOS和COX2的mRNA水平。 2商陸皂苷甲顯著抑制了LPS或CSE誘導的氧爆發(fā)（ROS過度積累），并上調(diào)了胞內(nèi)GSH水平。 3商陸皂苷甲顯著抑制了LPS誘導的ALI模型、OVA誘導的過敏性哮喘模型和CS誘導的COPD模型氣道炎癥的發(fā)展。主要表現(xiàn)為：降低了ALI和COPD小鼠肺泡灌洗液（BALF）中TNF-、IL-1β和IL-6的濃度和中性粒細胞、巨噬細胞數(shù)目，抑制LPS引起的肺水腫，和CSE誘導的MMP-12與TIMP-1的mRNA的表達；在哮喘模型中，商陸皂苷見顯著抑制了BALF中Th2型細胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）的表達和嗜酸性粒細胞浸潤、降低了血清OVA特異性IgE水平、改善了氣道粘液產(chǎn)生和杯狀細胞增生，此外還抑制了VCAM-1、ICAM-1和eotaxin mRNA的表達。 4商陸皂苷甲顯著抑制了ALI模型、過敏性哮喘模型和COPD模型氣道ROS產(chǎn)生、氧化損傷因子水平，并顯著上調(diào)了抗氧化酶和GSH活性。 5商陸皂苷甲降低了LPS或OVA誘導的肺組織介導炎癥炎性細胞因子表達的信號通路MAPKs和NF-κB相關(guān)蛋白磷酸化水平；增加了CS誘導的模型肺組織Nrf2和HO-1蛋白水平。 6商陸皂苷甲顯著上調(diào)了支氣管上皮細胞和肺泡上皮細胞HO-1和核Nrf2水平。且阻斷Nrf-2基因，減弱了商陸皂苷甲對LPS和CSE引起的BEAS-2B細胞炎癥反應和氧化應激。 7低劑量商陸皂苷甲協(xié)同地塞米松抑制CSE誘導的IL-1β和IL-6的表達，商陸皂苷甲恢復CSE誘導的Thp-1細胞HDAC2蛋白水平，沉默Nrf2后，作用減弱。 【結(jié)論】基于以上結(jié)果，本實驗首次揭示了商陸皂苷甲對不同實驗性氣道炎癥的抑制作用，及協(xié)同地塞米松抗CSE誘導的炎癥反應的作用。并在進一步研究中揭示了商陸皂苷甲的作用機制：通過作用于Nrf2，增強內(nèi)生性抗氧化劑的表達，進而抑制ROS等氧化劑的產(chǎn)生，減弱氧化損傷和炎癥反應，以及輔助地塞米松發(fā)揮抗炎作用。為臨床篩選新型抗氣道炎癥藥物提供理論基礎(chǔ)和篩選平臺。

【關(guān)鍵詞】：
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：S856.3
【目錄】：

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本文編號：221616