發(fā)布時(shí)間：2017-12-24 09:02

  本文關(guān)鍵詞：基于活性配體衍生的斑蝥素類化合物的合成及其生物活性研究　出處：《西北農(nóng)林科技大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：化學(xué)農(nóng)藥為解決世界糧食問(wèn)題做出了突出的貢獻(xiàn),在未來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里,仍將是作物保護(hù)的主要手段。然而,同一品種農(nóng)藥或是具有相同作用機(jī)制的同一類農(nóng)藥的長(zhǎng)期使用及大量施用,使得許多商品化農(nóng)藥的藥效有著不同程度的降低、甚至失去活性,對(duì)農(nóng)業(yè)、農(nóng)民造成了巨大的損失。因此,探索、發(fā)現(xiàn)具有新結(jié)構(gòu),新靶標(biāo)的農(nóng)藥活性化合物,是目前新農(nóng)藥創(chuàng)制關(guān)注的焦點(diǎn)。以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物而進(jìn)行的農(nóng)藥分子設(shè)計(jì),是近年來(lái)農(nóng)藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要組成部分。如雙酰胺類殺蟲(chóng)劑,其骨架來(lái)源于天然產(chǎn)物魚(yú)藤酮,靶標(biāo)是十分新穎的魚(yú)尼丁受體,因此這類殺蟲(chóng)劑具有獨(dú)特的作用機(jī)理,不僅活性高,且與已知?dú)⑾x(chóng)劑無(wú)交互抗性。而天然產(chǎn)物斑蝥素及其類似物也表現(xiàn)出了非常廣泛的生物活性,在農(nóng)用殺蟲(chóng)與抑菌方面具有很好的潛力。本文以斑蝥素的去甲基類似物,即去甲斑蝥素為先導(dǎo)化合物,進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,以期合成一系列具有較高活性的殺蟲(chóng)或抑菌的斑蝥素類衍生物。1、基于斑蝥素的氧橋結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)、合成了斑蝥素去橋鍵系列化合物并開(kāi)展了初步殺蟲(chóng)活性研究。結(jié)果顯示,該系列的34種化合物在濃度為500μg/mL時(shí),對(duì)3齡小菜蛾幼蟲(chóng)表現(xiàn)出較低的毒殺活性,其中部分醚鍵氧原子被置換的化合物未表現(xiàn)出殺蟲(chóng)活性。構(gòu)-效關(guān)系表明:1)醚鍵氧一旦被其他原子或基團(tuán)替換,配體小分子與受體蛋白就會(huì)失去親和力,殺蟲(chóng)活性也隨之消失;2)△-5,6-乙基橋結(jié)構(gòu)對(duì)殺蟲(chóng)活性的影響亦至關(guān)重要;3)Series C化合物的殺蟲(chóng)活性隨著其取代基中碳鏈的增長(zhǎng)而升高。2、基于斑蝥素的六元環(huán)結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)、合成了斑蝥素1,5-雙取代系列化合物并開(kāi)展了初步殺蟲(chóng)活性研究。結(jié)果顯示,該系列的20種化合物在濃度為500μg/mL時(shí),對(duì)3齡小菜蛾幼蟲(chóng)表現(xiàn)出較低的毒殺活性。借助計(jì)算機(jī)對(duì)接技術(shù)模擬化合物8a與受體蛋白PP5c的結(jié)合模式,結(jié)果表明由于C5位取代基的引入導(dǎo)致化合物的構(gòu)型發(fā)生了較大變化,使其無(wú)法以正確的姿勢(shì)(Pose)進(jìn)入活性口袋,導(dǎo)致化合物8a的醚鍵氧原子無(wú)法與催化中心的金屬離子發(fā)生配位結(jié)合,這也許是該類化合物表現(xiàn)出較低殺蟲(chóng)活性的重要原因。構(gòu)-效關(guān)系表明:1)當(dāng)C1位引入苯環(huán)時(shí),不會(huì)對(duì)化合物的殺蟲(chóng)活性帶來(lái)顯著影響;2)當(dāng)C1位引入環(huán)己烷或環(huán)戊烷時(shí),活性的變化亦不顯著,然而當(dāng)在C1位引入環(huán)丙烷時(shí),活性才有了大幅度的降低,且在引入環(huán)丙烷的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體中,以(1R,5S)構(gòu)型的化合物活性降幅最大;3)當(dāng)C1位引入脂肪鏈時(shí),活性隨著碳鏈的縮短而降低,當(dāng)短至一個(gè)碳時(shí),活性也隨之徹底消失。3、基于斑蝥素的五元酸酐環(huán),設(shè)計(jì)、合成了斑蝥素酰亞胺與酰胺酸兩個(gè)系列衍生物并開(kāi)展了初步殺蟲(chóng)活性研究。結(jié)果顯示,14種酰亞胺類衍生物未表現(xiàn)出任何殺蟲(chóng)活性,分析發(fā)現(xiàn),是由于該系列衍生物的結(jié)構(gòu)十分穩(wěn)定,在蟲(chóng)體內(nèi)不能水解為開(kāi)環(huán)的二羧酸形式與受體結(jié)合,故此沒(méi)有活性。而13種酰胺酸類衍生物卻表現(xiàn)出了水平各異的殺蟲(chóng)活性,其中以化合物11-f的活性最優(yōu),對(duì)3齡小菜蛾幼蟲(chóng)的LC50值為0.43 mM,活性優(yōu)于母體化合物去甲斑蝥素,略遜于天然產(chǎn)物斑蝥素。構(gòu)-效關(guān)系表明:1)當(dāng)取代基為脂肪鏈時(shí),化合物的殺蟲(chóng)活性隨著碳鏈的增長(zhǎng)而降低;2)當(dāng)取代基為取代苯類時(shí),苯環(huán)上的取代基對(duì)活性的影響至關(guān)重要。4、基于胺解反應(yīng),設(shè)計(jì)、合成了斑蝥素芳胺取代系列衍生物并開(kāi)展了初步抑菌活性研究。結(jié)果顯示,該系列的36種化合物對(duì)供試的8種植物病原真菌均表現(xiàn)出了一定的抑制活性,有7種化合物對(duì)供試菌株表現(xiàn)出了優(yōu)異的抑制活性,活性均遠(yuǎn)超母體化合物去甲斑蝥素,而且個(gè)別化合物對(duì)病原真菌的抑制活性甚至超過(guò)了商用殺菌劑噻菌靈。其中以化合物12-8的活性表現(xiàn)最為突出,遠(yuǎn)超去甲斑蝥素、斑蝥素、及噻菌靈,尤其是對(duì)蘋果褐腐和油菜菌核兩病菌的抑制活性最優(yōu)秀,其IC50值分別為0.88和0.97μg/mL。構(gòu)-效關(guān)系表明:1)苯環(huán)的引入,對(duì)于斑蝥素類化合物抑菌活性的提升和抑菌譜的擴(kuò)展至關(guān)重要;2)在苯環(huán)的C-2’、C-3’和C-4’三個(gè)位點(diǎn)中,只有在C-3’位引入鹵原子才能最大程度的提升抑菌活性,相反在其他兩位點(diǎn)引入鹵族原子則不能有效提升該類化合物的抑菌活性;3)在去甲斑蝥素的結(jié)構(gòu)骨架上引入強(qiáng)吸電子基團(tuán)和強(qiáng)供電子基團(tuán),均會(huì)使活性降低;4)通過(guò)比較在苯環(huán)同一位點(diǎn),引入不同鹵族原子時(shí)發(fā)現(xiàn),只有引入氯原子才能顯著提高活性,引入溴與氟原子則只有較低幅度的提高,而與之相反的是引入碘原子不但不能提高活性,還會(huì)降低活性。
【學(xué)位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：TQ450.1
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本文編號(hào)：1327702