本文關鍵詞：多巴胺系統(tǒng)基因對腦網絡調控機制的影像遺傳學研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：腦是人最復雜的器官,控制著人的感覺,運動,學習,記憶,語言和情感等多種認知功能。腦結構和功能正常的發(fā)揮作用需要腦內多種神經遞質系統(tǒng)的協(xié)同調控,多巴胺是大腦中重要的神經遞質,多巴胺能失調會直接引起人類的行為和認知功能障礙,導致精神分裂癥等多種精神疾病發(fā)病。因此本文采用影像遺傳學的方法在正常的中國漢族人群中,結合多個模態(tài)的磁共振影像數(shù)據(jù),系統(tǒng)地考察了多巴胺系統(tǒng)內的相關基因對腦網絡的影響,揭示了多巴胺神經遞質系統(tǒng)影響情緒調節(jié)和認知控制的神經生物學機制,為理解多巴胺系統(tǒng)與精神疾病的關系提供了有力的證據(jù)。首先,腦源性神經營養(yǎng)因子BDNF基因密碼子第66個位點發(fā)生纈氨酸到甲硫氨酸替換的單核苷酸多態(tài)性位點(BDNF Val66Met)與認知、記憶功能以及多種神經精神疾病相關。結構磁共振的研究已經發(fā)現(xiàn)該位點會引起皮層厚度和體積的變化,但是它對皮層表面積的影響仍不清楚。我們在一個正常大樣本中結合多模態(tài)的磁共振數(shù)據(jù)研究BDNF Val66Met對皮層形態(tài)學結構和功能連接的影響,利用Freesurfer計算皮層厚度和皮層表面積,將皮層厚度和表面積以及功能連接強度作為因變量,基因型作為自變量(Val/Val=0,Val/Met=1,Met/Met=2),進行基于SNP的一般線性模型分析。我們發(fā)現(xiàn)風險等位基因Met存在基因劑量效應,表現(xiàn)為隨著Met等位基因攜帶數(shù)量的增加,個體的右側前腦島的皮層表面積逐步增大,而且前腦島與背外側前額葉的功能連接也隨著Met等位基因劑量的增加而增強。因此,本研究證明了BDNF Met等位基因對皮層結構和功能都存在基因劑量效應。其次,BDNF影響腹側紋狀體多巴胺的釋放,而COMT影響前額葉多巴胺的水平。這兩個腦區(qū)作為前額-紋狀體系統(tǒng)的一部分參與情緒調節(jié)和認知控制。BDNF和COMT的常見功能多態(tài)性位點分別是Val66Met和Val158Met,BDNF Val66Met主要影響B(tài)DNF的轉運和分泌,COMT Val158Met主要影響前額葉的多巴胺水平。已有的行為學研究已經發(fā)現(xiàn)BDNF Val66Met和COMT Val158Met交互地影響前額-紋狀體系統(tǒng)依賴地學習和記憶,但是多巴胺相關的神經環(huán)路上的交互作用并沒有研究。本研究使用功能磁共振成像數(shù)據(jù),利用雙側腹側紋狀體作為種子區(qū)計算功能鏈接,接著進行雙因素(Two-way,BDNF基因型和COMT基因型)方差分析,研究BDNF和COMT是如何交互地影響雙側腹側紋狀體和前扣帶的功能連接的。具體來說,COMT Met等位基因攜帶者中BDNF Val66Met基因多態(tài)性對這一功能連接的影響呈倒U型曲線,而COMT Val純合子個體中則呈U型曲線。這些研究結果可能幫我們更好地解釋依賴于前額-紋狀體系統(tǒng)的認知功能受基因交互作用影響的生物學機制。最后,基因對腦結構和精神疾病的的影響方式除了獨立作用或與其它基因交互作用外,更多GWAS研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)精神疾病是一種多基因遺傳疾病。因此我們進一步考察多巴胺系統(tǒng)內參與合成、轉運、代謝和受體基因是如果共同對精神分裂癥相關的腦結構和功能以及認知行為產生影響的。聯(lián)合多巴胺通路內精神分裂癥的所有風險位點,我們分別使用PLINK和Freesurfer計算得到多巴胺基因風險分數(shù)以及殼核和尾狀核的體積,然后利用多重回歸模型分析殼核和尾狀核的體積以及它們到全腦的功能連接與多基因風險分數(shù)的相關性。研究發(fā)現(xiàn)風險分數(shù)與左側殼核的體積呈正相關。靜息態(tài)功能連接分析發(fā)現(xiàn)風險分數(shù)越高,左側殼核和尾狀核到默認網絡腦區(qū)的功能連接越強,而與額頂網絡的功能連接關系則相反。行為學分析發(fā)現(xiàn)隨著精神分裂癥患病風險的增加,個體的工作記憶能力越差�？傊�,本研究的發(fā)現(xiàn)為我們理解精神分裂癥的“多巴胺假說”提供了依據(jù),并證實了精神分裂癥的多基因遺傳效應。我們的研究根據(jù)影像遺傳學的思路,從多巴胺系統(tǒng)內單個SNP位點的作用、兩個位點的交互作用到多個位點的加性效應;從大腦單個腦區(qū)、單條連接到腦網絡分析,建立起多巴胺系統(tǒng)基因、腦結構和功能以及行為之間的關系,為以后更好地理解疾病相關的行為背后的神經機制提供了支持,對我們預防精神疾病的發(fā)生提供了幫助。
【關鍵詞】：多巴胺 影像遺傳學 腦網絡
【學位授予單位】：電子科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R338
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-13
• 第一章 緒論13-17
• 1.1 引言13
• 1.2 影像遺傳學的研究背景和意義13-14
• 1.3 本文的主要貢獻與創(chuàng)新14-16
• 1.3.1 BDNF VAL66MET的基因劑量效應對皮層表面積和功能連接的影響14-15
• 1.3.2 BDNF與COMT基因多態(tài)性對前額-腹側紋狀體環(huán)路的交互作用15
• 1.3.3 精神分裂癥多巴胺基因風險分數(shù)對背側紋狀體結構和功能環(huán)路以及工作記憶的影響15-16
• 1.4 本論文的結構安排16-17
• 第二章 腦網絡的背景知識及多巴胺系統(tǒng)的影像遺傳學研究17-34
• 2.1 腦網絡與精神疾病17-21
• 2.1.1 腦網絡技術17-18
• 2.1.2 腦網絡分析方法18-20
• 2.1.3 腦網絡分析方法在精神疾病中的應用20-21
• 2.2 多巴胺系統(tǒng)與精神疾病21-28
• 2.2.1 多巴胺系統(tǒng)的結構和功能21-24
• 2.2.2 多巴胺的生物化學機理24-26
• 2.2.3 多巴胺系統(tǒng)相關基因26-28
• 2.3 多巴胺系統(tǒng)相關基因的影像遺傳學研究28-33
• 2.3.1 單個基因的影像遺傳學研究28-30
• 2.3.2 神經影像的全基因組關聯(lián)研究30-31
• 2.3.3 多個基因的影像遺傳學研究31-32
• 2.3.4 基因-基因交互作用32-33
• 2.4 本章小結33-34
• 第三章 BDNF VAL66MET基因劑量效應對腦結構和功能的影響34-45
• 3.1 研究背景34-35
• 3.2 研究方法35-38
• 3.2.1 數(shù)據(jù)采集35-37
• 3.2.2 結構磁共振數(shù)據(jù)分析37
• 3.2.3 功能磁共振數(shù)據(jù)分析37-38
• 3.2.4 統(tǒng)計分析38
• 3.3 研究結果38-41
• 3.3.1 人口學和遺傳學信息38-40
• 3.3.2 BDNF Val66Met與皮層形態(tài)學分析40
• 3.3.3 BDNF Val66Met與功能連接分析40-41
• 3.4 結果討論41-44
• 3.5 本章小結44-45
• 第四章 BDNF與COMT對前額-腹側紋狀體環(huán)路的交互作用45-59
• 4.1 研究背景45-46
• 4.2 研究方法46-47
• 4.2.1 數(shù)據(jù)采集46
• 4.2.2 功能磁共振數(shù)據(jù)分析46
• 4.2.3 統(tǒng)計分析46-47
• 4.3 研究結果47-55
• 4.3.1 人口學和遺傳學信息47-48
• 4.3.2 腹側紋狀體靜息態(tài)功能連接模式48-54
• 4.3.3 BDNF Val66Met和COMT Val158Met對腹側紋狀體-前額葉通路的交互作用54-55
• 4.4 結果討論55-58
• 4.5 本章小結58-59
• 第五章 多巴胺基因PGRS對背側紋狀體以及工作記憶的影響59-68
• 5.1 研究背景59-60
• 5.2 研究方法60-62
• 5.2.1 數(shù)據(jù)采集60
• 5.2.2 精神分裂癥多巴胺基因風險分數(shù)計算60-62
• 5.2.3 結構磁共振數(shù)據(jù)分析62
• 5.2.4 功能磁共振數(shù)據(jù)分析62
• 5.2.5 統(tǒng)計分析62
• 5.3 研究結果62-64
• 5.3.1 多巴胺基因PGRS與背側紋狀體子結構體積62-63
• 5.3.2 多巴胺基因PGRS與背側紋狀體子結構功能連接63-64
• 5.4 結果討論64-67
• 5.5 本章小結67-68
• 第六章 全文總結與展望68-70
• 6.1 全文總結68-69
• 6.2 后續(xù)工作展望69-70
• 致謝70-71
• 參考文獻71-92
• 攻讀博士學位期間取得的成果92-94
• 個人簡歷94-95

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前8條

1 黃京;郭水霞;;基于醫(yī)學影像數(shù)據(jù)的大腦功能連接方法研究[J];應用概率統(tǒng)計;2014年02期

2 楊麗琴;林富春;雷皓;;靜息狀態(tài)下腦功能連接的磁共振成像研究[J];波譜學雜志;2010年03期

3 郝冬梅,阮曉鋼;模擬大腦皮層結構和功能連接的神經網絡研究[J];系統(tǒng)仿真學報;2005年02期

4 馬園園;鄭罡;周潔敏;張志強;鐘元;盧光明;;基于fMRI的腦功能整合數(shù)據(jù)分析方法綜述[J];生物物理學報;2011年01期

5 湯妮;王志群;鄔霞;李坤成;姚力;;基于獨立成分分析和相關分析的fMRI功能連接方法[J];北京師范大學學報(自然科學版);2008年01期

6 堯蘭;夏陽;賴永秀;董立;邱川;堯德中;;聽覺重復啟動時默認模式網絡變化的磁共振研究[J];生物物理學報;2011年10期

7 陳東偉;楊艷麗;李海芳;陳俊杰;;靜息態(tài)fMRI功能連接分析方法的研究與應用[J];信息技術;2013年05期

8 ;[J];;年期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 于慶寶;董峰;閆芬;李貝;馮士剛;張武田;沈鈞賢;唐一源;;漢字加工過程中的功能連接分析[A];第一屆全國腦與認知科學學術研討會論文集[C];2005年

2 閻銳;姚志劍;湯浩;韓莉;羅國平;盧青;;中青年抑郁癥患者腦區(qū)功能連接與疾病嚴重程度的研究[A];中華醫(yī)學會第十次全國精神醫(yī)學學術會議論文匯編[C];2012年

3 張方風;陳春輝;姜璐;董奇;;手指運動中大腦功能連接研究[A];第十一屆全國心理學學術會議論文摘要集[C];2007年

4 賀永;臧玉峰;呂英立;蔣田仔;;功能磁共振成像對人腦運動功能連接網絡變化的研究[A];2003年全國醫(yī)學影像技術學術會議論文匯編[C];2003年

5 朱心怡;李銳;王鵬云;李娟;;亞臨床抑郁老年人的海馬功能連接異常[A];第七屆全國心理衛(wèi)生學術大會論文匯編[C];2014年

6 郝鑫;李文福;張慶林;;高學術成就大學教授的腦結構和靜息態(tài)功能連接的研究[A];心理學與創(chuàng)新能力提升——第十六屆全國心理學學術會議論文集[C];2013年

7 唐一源;馮士剛;張武田;于慶寶;董峰;閻芬;李貝;宋鶴山;張萬琴;;左梭狀回在中、英文詞形加工中的不同作用及相互關系[A];中國神經科學學會第六屆學術會議暨學會成立十周年慶祝大會論文摘要匯編[C];2005年

8 張宇;劉春紅;董杰;李峰;鐵常樂;周福春;李麗君;景斌;馬辛;王傳躍;;5-HTTLPR多態(tài)性對杏仁體與額頂葉腦網絡功能連接的影響[A];中華醫(yī)學會第十次全國精神醫(yī)學學術會議論文匯編[C];2012年

9 劉波;劉峴;陳俊;龍玉;陳志光;尚曉靜;莫偉釗;李曉凡;;針刺穴位和非穴位對腦部功能連接影響的MR研究[A];中華醫(yī)學會第16次全國放射學學術大會論文匯編[C];2009年

10 李坤成;王亮;;早期Alzheimer病海馬功能連接的改變:靜息狀態(tài)fMRI研究[A];中華醫(yī)學會第十三屆全國放射學大會論文匯編（上冊）[C];2006年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 婁寶輝;MC4R rsl2970134基因相關成人肥胖的腦結構和功能研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2015年

2 譚相良;非神經精神性狼瘡患者腦靜息下多模態(tài)磁共振成像研究[D];南方醫(yī)科大學;2015年

3 許惠娟;雙側大腦半球間功能連接與腦卒中運動康復[D];天津醫(yī)科大學;2015年

4 岳春賢;遺忘型輕度認知障礙線粒體外膜轉位酶40基因多態(tài)性調控腦功能網絡研究[D];東南大學;2015年

5 王超;多巴胺系統(tǒng)基因對腦網絡調控機制的影像遺傳學研究[D];電子科技大學;2015年

6 尹巖;創(chuàng)傷后應激障礙患者靜息狀態(tài)下局部腦功能及功能連接的磁共振成像研究[D];中南大學;2011年

7 周波;阿爾茨海默病及遺忘型輕度認知損害的丘腦功能連接研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學院;2014年

8 桑莉;正常人小腦蚓部亞區(qū)的靜息態(tài)功能連接研究[D];天津醫(yī)科大學;2011年

9 張艷波;右側顳葉癲癇患者網絡功能及結構的磁共振研究[D];廣西醫(yī)科大學;2015年

10 丁菊容;基于磁共振成像的腦網絡技術及臨床應用研究[D];電子科技大學;2012年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 喬壘;沉浸的腦結構和功能腦網絡的探索研究[D];西南大學;2015年

2 葉靖;首發(fā)未治療抑郁癥患者靜息態(tài)下杏仁核功能連接的研究[D];昆明醫(yī)科大學;2015年

3 張會平;廣泛性焦慮癥的靜息態(tài)功能磁共振研究[D];第三軍醫(yī)大學;2015年

4 李永斌;海洛因成癮者大腦伏隔核功能連接變化及MMT對其影響的fMRI研究[D];第四軍醫(yī)大學;2015年

5 韓易;生理脫毒期阿片類藥物依賴者線索誘發(fā)作業(yè)下伏隔核功能連接的功能磁共振研究[D];安徽醫(yī)科大學;2014年

6 陳書q，

本文編號：400127