艾滋病是嚴重威脅全球人類健康的傳染病之一,已經(jīng)成為重要的社會和公共衛(wèi)生問題。艾滋病病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)主要感染人體免疫系統(tǒng)CD4+T細胞,可引起CD4+T細胞計數(shù)的大幅度下降,導(dǎo)致人體免疫缺陷,嚴重影響患者防御機會性感染的能力。藥物組合治療是臨床抗HIV感染治療的重要手段,但僅能抑制HIV在患者體內(nèi)的復(fù)制,不能使患者治愈。截至目前,骨髓移植是實現(xiàn)治愈HIV感染的唯一方式。 基于臨床數(shù)據(jù)的數(shù)學建模對于研究(抗)HIV感染(治療)動力學具有十分重要的意義。合理的(抗)HIV感染(治療)的數(shù)學模型可以幫助理解病毒感染、清除和演化的機理與規(guī)律,揭示HIV感染疾病的一些新特性,評估新的醫(yī)療方案和進行長期療效預(yù)測。本文主要研究HIV感染和抗HIV感染治療動力學的建模、病毒清除平衡點和持續(xù)帶毒平衡點的穩(wěn)定性理論以及基于臨床數(shù)據(jù)的數(shù)值模擬。主要研究成果和創(chuàng)新點如下： (1)本文研究了Srivastava、Rong和Nowak等提出的五個HIV感染動力學模型,指出這些模型的基本再生數(shù)均與人體內(nèi)CD4+T細胞總數(shù)有關(guān),從而導(dǎo)致體內(nèi)CD4+T細胞總數(shù)越多的人越容易被HIV感染的悖論。應(yīng)用飽和發(fā)生率提出了五個基本再生數(shù)與人體內(nèi)CD4+T細胞總數(shù)無關(guān)的修正模型。 (2)根據(jù)HIV誘導(dǎo)T細胞凋亡機理,本文構(gòu)建了含有HIV誘導(dǎo)凋亡機制的CD4+T細胞凋亡率,在修正Nowak基本模型的基本再生數(shù)時,應(yīng)用了該凋亡率。修正Nowak免疫響應(yīng)模型的基本再生數(shù)時,考慮了免疫項固有生成率。 (3)本文針對提出的五個修正模型,通過五組定理給出并證明了每個修正模型病毒清除平衡點和持續(xù)帶毒平衡點全局漸近穩(wěn)定(或局部穩(wěn)定)的條件。 基于這些定理得出結(jié)論： 1)若HIV感染者自身的基本再生數(shù)小于1,則即使感染大量HIV,感染者仍然能自動痊愈。若臨床抗HIV感染治療能使感染者的基本再生數(shù)小于1,則感染者最終能被治愈。 2)若HIV感染者自身的基本再生數(shù)大于1,則即使感染微量HIV,感染者將始終處于持續(xù)帶毒狀態(tài)。若臨床抗HIV感染治療不能使感染者的基本再生數(shù)小于1,則感染者體內(nèi)HIV將不能被清除。 根據(jù)上述分析,本文首次提出了存在一類被HIV感染后會自愈群體的觀點。這一觀點自1981年發(fā)現(xiàn)艾滋病以來并沒有被人們所認識。 (4)本文應(yīng)用五個修正模型對臨床數(shù)據(jù)進行數(shù)值模擬。 1)基于斯坦福大學HIV耐藥性數(shù)據(jù)庫公布的臨床數(shù)據(jù),應(yīng)用前四個修正模型數(shù)值模擬了若干組(例)患者的抗HIV感染治療動力學,對臨床數(shù)據(jù)進行了解釋,并且對所有患者的抗H1V感染治療進行了長期預(yù)測。長期預(yù)測結(jié)果顯示,除一組患者的抗HIV感染治療是有效的,其余患者的抗HIV感染治療均失敗。 2)本文對世界首例通過骨髓移植治愈的艾滋病患者(柏林病人)的治愈原因提出了假設(shè)：骨髓移植所分化的C-C chemokine receptor type5(CCR5) Δ32/Δ32類型CD4+T細胞激活了(或加強了)特異性的細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)殺死已感染CD4+T細胞的能力,使得柏林病人的基本再生數(shù)小于1,HIV最終被清除。應(yīng)用第五個修正模型(含有免疫響應(yīng))數(shù)值模擬柏林病人骨髓移植治療動力學,驗證了上述假設(shè)。
【學位單位】：北京科技大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2015
【中圖分類】：O175
【部分圖文】：

艾滋病病毒感染和治療動力學的理論研究與應(yīng)ffl艾滋病病理學HIV通常也叫做T細胞淋巴病毒或淋巴結(jié)病毒，即現(xiàn)在所說的HIV-I1985年科學工作者又發(fā)現(xiàn)另一種人體免疫缺陷型病毒H丨V-2l3\ c-Sinoussi等已經(jīng)從艾滋病患者血液、精液、骨髓、淋巴結(jié)和唾液中分離HIV病毒，并且已證明，弓AIDS有關(guān)的HIV病毒包括HIV-l和H1V-2，其屮HIV-I是引發(fā)艾滋病的主要病原體[37]。HIV是RNA病毒，屬于采病毒家族，HIV內(nèi)部結(jié)構(gòu)如圖2-1所示。

因為每組均有一名患者的臨床數(shù)據(jù)不完整，所以在模擬屮沒有將這兩名患者的臨床數(shù)據(jù)計算在內(nèi)。3.3.3第1組患者的抗HIV感染治療動力學數(shù)值模擬運用14名患者的臨床數(shù)據(jù)，確定了參數(shù)取值：= 6x 10—2，a = 37 0參數(shù)和基本再生數(shù)的變化取值見表3-1:表3-1參數(shù)與的變化取值周數(shù) d, m n R,,~ 0.033 0.53 0.84 0.61484- 12 0.038 0.76 1.0792

型(3-12)的數(shù)值模擬第1組患者抗HIV感染治療動力學數(shù)值模擬結(jié)果見閣3-1和圖3-2。通過圖3-1和圖3-2，可以得到前4周的抗HIV感染治療使得第1組患者?的基本再生數(shù)從8.1759降至0.6148。因此，患者的平均HIV RNA載量快速下降，平均CD4+T細胞計數(shù)快速LEI升，并逼近病毒淸除平衡點。然而，過了第4周，HIV的耐藥性出現(xiàn)，使得藥物療效參數(shù)m從0.53降^ 0.45, n從0.84降至0.76,第1組患者的也從0.6148 J|辛：1.0792。同吋
【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前6條

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本文編號：2859907