【摘要】：一、研究背景在過去幾十年來,中國老年人口急劇增加。截止到2013年底,我國有2億60歲及以上的老年人,占總?cè)丝跀?shù)的14.9%；預(yù)計(jì)到2030年這一比例將達(dá)到25%；到2050年將會(huì)有4.4億老年人,占總?cè)丝诘谋壤秊?/3。我國是世界上唯一老年人口超過1億的國家,且其老齡化程度將超過世界上任何一個(gè)國家�？焖僭鲩L(zhǎng)的人口老齡化是一個(gè)逐漸增加的社會(huì)負(fù)擔(dān)。所以,在我國快速增長(zhǎng)的人口老齡化社會(huì)中,研究和促進(jìn)中老年人健康衰老是改善公眾健康的重要課題。認(rèn)知、記憶和精神狀態(tài)三個(gè)衰老相關(guān)表型是中老年人保持生活質(zhì)量和獨(dú)立性的重要決定因素。在西方國家采用雙生子方法對(duì)這三個(gè)表型已分別進(jìn)行了相關(guān)研究,顯示遺傳和環(huán)境因素對(duì)這三個(gè)表型均有重要影響,但沒有探索這三個(gè)表型是否共享相同的遺傳或環(huán)境因素機(jī)制。在世界上人口最多和人口快速老齡化的中國還沒有開展該項(xiàng)研究。研究中國人群衰老相關(guān)表型對(duì)個(gè)人和社會(huì)都有著重要意義。衰老遺傳學(xué)的研究直接影響著公共衛(wèi)生管理措施、行為干預(yù)和個(gè)體主動(dòng)性在個(gè)體延緩衰老過程中的作用；同時(shí)尋找影響衰老表型的相關(guān)基因和環(huán)境因素將為老年人改善其健康狀況,提高中老年人的生活質(zhì)量,減輕其社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)。本研究有助于我們了解影響衰老的遺傳與環(huán)境因素機(jī)制,并為我國實(shí)施健康促進(jìn)及健康衰老策略提供參考依據(jù)。同時(shí),為下一步全基因組關(guān)聯(lián)研究以深入探索衰老相關(guān)基因提供基礎(chǔ)資料。二、研究目的1.使用青島市中老年雙生子隊(duì)列,采用經(jīng)典雙生子方法探討遺傳與環(huán)境因素對(duì)三個(gè)最有代表性的衰老相關(guān)表型,即：認(rèn)知、記憶和精神狀況的作用。2.分析該三個(gè)表型間是否受到共同的遺傳和/或共同環(huán)境因素的影響。三、研究?jī)?nèi)容與方法1.研究對(duì)象2012-2013年從青島市雙生子注冊(cè)系統(tǒng)中募集符合要求的中老年雙生子,相同性別和血型的雙生子采用16個(gè)短串聯(lián)重復(fù)序列標(biāo)記進(jìn)行卵型鑒定。共募集到384對(duì)40-80歲的中老年雙生子,其中同卵雙生子244對(duì),異卵雙生子140對(duì)。2.研究?jī)?nèi)容分別用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、中國修訂版韋氏成人智力量表中數(shù)字廣度部分(WAIS-RC)及老年抑郁量表(GDS-30)分別測(cè)量其認(rèn)知、記憶和精神狀況。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表是一廣泛的評(píng)估視空間／執(zhí)行功能、命名、注意力、語言、抽象能力、記憶及定向力七個(gè)領(lǐng)域的認(rèn)知功能,總分為30分,教育年限≤12年加1分。認(rèn)知功能得分越高說明其認(rèn)知功能越好。記憶功能通過中國修訂版韋氏成人智力量表中數(shù)字順背及倒背之和來測(cè)量。在順背測(cè)量時(shí),調(diào)查員大聲朗讀一組數(shù)字,只讀一遍,請(qǐng)被調(diào)查人立即按順序復(fù)述,完全正確得1分,否則記0分。倒背測(cè)試時(shí),調(diào)查員大聲朗讀一組數(shù)字,請(qǐng)被調(diào)查人立即按反向順序復(fù)述。順背與倒背均設(shè)7個(gè)難度等級(jí),每一個(gè)等級(jí)均比前一等級(jí)多一位數(shù)字,每個(gè)等級(jí)設(shè)有2題,只要有1題答對(duì)即可進(jìn)入下一個(gè)難度等級(jí),若2題均答錯(cuò)則停止該項(xiàng)測(cè)試。順背包括3-9位數(shù)字廣度；倒背包括2-8位數(shù)字廣度。記憶功能是順背與倒背的最大數(shù)字廣度之和。數(shù)字廣度之和越高表明記憶功能越好。精神狀況通過自我報(bào)告的30個(gè)條目的老年抑郁量表來評(píng)估。每一條目均經(jīng)變換,得分越高的說明精神狀況越嚴(yán)重。每一對(duì)雙生子均有同一經(jīng)過培訓(xùn)合格且有流行病學(xué)調(diào)查經(jīng)驗(yàn)的調(diào)查員面對(duì)面完成問卷調(diào)查。該研究經(jīng)過青島市疾病預(yù)防控制中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查同意,研究過程遵循赫爾辛基宣言相關(guān)原則。所有研究對(duì)象簽署知情同意后在青島市疾病預(yù)防控制中心或區(qū)／市醫(yī)院完成問卷調(diào)查及體格檢查。3.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析用EpiData3.1軟件包建立數(shù)據(jù)庫,采用數(shù)據(jù)雙機(jī)平行錄入并進(jìn)行校對(duì)。對(duì)該三個(gè)衰老相關(guān)變量均用R軟件中的Box-Cox功能進(jìn)行正態(tài)性轉(zhuǎn)換。用R和Mx軟件建立結(jié)構(gòu)方程模型并通過模型的擬合比較與篩選以估計(jì)遺傳與環(huán)境因素對(duì)三個(gè)表型的相對(duì)影響。模型擬合結(jié)果分為三部分：遺傳因素影響(A)、共同環(huán)境因素影響(C)及個(gè)體特殊環(huán)境因素影響(E)。用R軟件計(jì)算各表型同卵和異卵雙生子的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICCs)和各表型的遺傳度(h2)。用Mx軟件進(jìn)行認(rèn)知功能七個(gè)子表型兩兩之間相關(guān)關(guān)系的雙變量Cholesky分解遺傳模型分析。用Mx軟件進(jìn)行認(rèn)知、記憶及精神狀況的多變量遺傳分析模型,包括Cholesky全飽和模型、共同因子共同路徑模型(CP)、共同因子獨(dú)立路徑模型(IP)。CP和IP模型均是Cholesky全飽和模型的嵌套模型。在R和Mx軟件進(jìn)行模型擬合時(shí)用赤池信息準(zhǔn)則(AIC)以確定模型擬合的優(yōu)劣,AIC值越小模型擬合效果越好。考慮到年齡及性別(1-男,2-女)等混雜因素對(duì)衰老相關(guān)表型的遺傳與環(huán)境影響分析可能產(chǎn)生影響,在模型擬合時(shí)年齡及性別均作為協(xié)變量進(jìn)行校正。我們同時(shí)計(jì)算相關(guān)結(jié)果的95%可信區(qū)間,以更穩(wěn)定地估計(jì)遺傳與環(huán)境因素的相對(duì)作用。四、研究結(jié)果1.認(rèn)知、記憶與精神狀況的遺傳度認(rèn)知功能得分的中位數(shù)為22(2.5-97.5%百分位數(shù)：8.2-28.0)；記憶得分的中位數(shù)為12(2.5-97.5%百分位數(shù)：6-16)；精神狀況得分的中位數(shù)為7(2.5-97.5%百分位數(shù)：1-22)。經(jīng)模型擬合與比較篩選,認(rèn)知和記憶的最佳模型均為AE模型,精神狀況的最佳模型為CE模型。認(rèn)知功能的遺傳度為43.7%(95%可信區(qū)間：34.4%-53.0%),個(gè)體特殊環(huán)境影響占56.3%(95%可信區(qū)間：47.0%-65.6%)。記憶的遺傳度為56.3%(95%可信區(qū)間：48.1%-64.5%),個(gè)體特殊環(huán)境影響占43.7%(95%可信區(qū)間：35.5%-51.9%)。精神狀況的共同環(huán)境影響占41.8%(95%可信區(qū)間：33.5%-50.0%),個(gè)體特殊環(huán)境影響占58.2%(95%可信區(qū)間：50.0%-66.5%)。2.認(rèn)知功能各子表型間雙變量的遺傳相關(guān)性認(rèn)知功能各子表型的雙變量Cholesky分解模型擬合結(jié)果顯示認(rèn)知功能的七個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域間存在中度到高度的遺傳因素相關(guān)(0.26-1.00)、較高的共享環(huán)境因素相關(guān)(0.48-1.00)及有意義且輕度的個(gè)體特殊環(huán)境因素相關(guān)性(0.11-0.23)。在單變量分析中未發(fā)現(xiàn)有遺傳因素影響的語言、抽象能力及延遲回憶三個(gè)子表型在雙變量分析中卻顯示中度的遺傳因素作用相關(guān)性。3.認(rèn)知、記憶與精神狀況的多變量模型擬合我們擬合Cholesky全飽和分解模型及其嵌套模型,包括：共同因子獨(dú)立路徑模型和共同因子共同路徑模型進(jìn)行認(rèn)知、記憶及精神癥狀三個(gè)衰老相關(guān)表型的多變量分析,通過比較AIC值及擬合優(yōu)度卡方檢驗(yàn),Cholesky全飽和分解模型擬合效果最好。Cholesky全飽和分解模型AIC=1265.526；共同因子獨(dú)立路徑模型AIC=1372.525, (x2=118.999,P0.01)；共同因子共同路徑模型AIC=1365.456,(χ2=119.930,P0.01)。在全飽和Cholesky分解模型的基礎(chǔ)上我們進(jìn)一步擬合簡(jiǎn)化Cholesky分解模型,將共同環(huán)境因素效應(yīng)載荷假設(shè)為0,僅保留并分析加性遺傳與個(gè)體獨(dú)特環(huán)境因素的效應(yīng)。通過比較簡(jiǎn)化Cholesky分解模型與飽和Cholesky分解模型的似然比檢驗(yàn),P=0.29(x2=7.37,df=6),差異無顯著性。該模型在認(rèn)知和記憶兩個(gè)表型間估計(jì)了一個(gè)比較高的遺傳因素相關(guān)系數(shù)(rG=0.69,95%CI:0.57-0.79)；精神癥狀與認(rèn)知、記憶有較低并且有意義的遺傳因素負(fù)相關(guān)系數(shù)：精神癥狀-認(rèn)知(rG=-0.31,95%CI:-0.46--0.14),精神癥狀-記憶(rG=-0.28,95%CI:-0.44--0.11),說明認(rèn)知、記憶與精神癥狀之間可能存在相反方向的遺傳相關(guān)關(guān)系。個(gè)體特殊環(huán)境因素僅顯示在認(rèn)知與記憶之間可能存在相關(guān)關(guān)系(rE=0.25,95%CI:0.14-0.36)。簡(jiǎn)化Cholesky分解模型標(biāo)準(zhǔn)化路徑系數(shù)顯示：認(rèn)知與記憶表型間存在比較高的遺傳因素因子載荷,路徑系數(shù)分別為0.69、0.47。相反,與認(rèn)知和記憶有關(guān)的個(gè)體特殊環(huán)境因素對(duì)精神癥狀只有很小的因子載荷。精神狀況可能受其特殊環(huán)境因素影響,路徑系數(shù)為0.74。五、結(jié)論1.青島中老年雙生子人群的認(rèn)知和記憶功能主要受到遺傳與個(gè)體特殊環(huán)境因素的影響。2.大部分認(rèn)知功能的子表型間呈現(xiàn)出較高的遺傳因素相關(guān)性,說明其可能共享相似的遺傳基礎(chǔ)。3.精神狀況主要受環(huán)境因素影響,包括其共同環(huán)境和個(gè)體特殊環(huán)境,特別是其個(gè)體特殊環(huán)境因素。4.認(rèn)知和記憶功能可能共享相同或相似的遺傳基礎(chǔ)。六、創(chuàng)新和意義1.本研究首次在國內(nèi)中老年人群全面深入地開展了遺傳與環(huán)境因素對(duì)認(rèn)知、記憶與精神狀況三個(gè)最有代表性的衰老相關(guān)表型的影響研究。2.在國內(nèi)外首次分析該三個(gè)表型間是否受到共同的遺傳和／或共同環(huán)境因素的影響。3.采用雙生子研究設(shè)計(jì)可避免雙生子對(duì)間年齡等混雜因素對(duì)衰老相關(guān)表型的影響。4.計(jì)算三個(gè)衰老相關(guān)表型的遺傳度并分析表型間的遺傳相關(guān)性,為下一步全基因組連鎖分析及衰老基因定位提供寶貴的基礎(chǔ)資料。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R339.38

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 周蕾,李立明,呂筠,逄增昌,胡永華,詹思延,汪韶潔,曹衛(wèi)華;青島地區(qū)1987~2002年雙生子出生分布調(diào)查[J];中國計(jì)劃生育學(xué)雜志;2005年06期

2 陶莊;;Box-Cox變換及其在STATA軟件中的實(shí)現(xiàn)[J];數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志;2007年03期

3 陶莊;金水高;;Box-Cox變換及其在SAS軟件中的實(shí)現(xiàn)[J];中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì);2007年05期

本文編號(hào)：2757291