【摘要】：生物大分子通常參與行使細胞的許多生物功能及活動,它們的功能與其三維結(jié)構(gòu)及構(gòu)象變化息息相關(guān)。結(jié)構(gòu)生物學(xué)家通常通過解析生物大分子在各種構(gòu)象狀態(tài)時的三維結(jié)構(gòu)以更好地了解生物大分子及其復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)聯(lián)。目前,多種生物物理學(xué)實驗技術(shù)可以獲得生物大分子的結(jié)構(gòu)信息,其中包括:具有原子分辨率的實驗技術(shù)如X射線晶體衍射和核磁共振(Nuclear magnetic resonance,NMR)等;一些低分辨率的實驗技術(shù)如小角X射線散射(Small-angle X-ray scattering,SAXS)、化學(xué)交聯(lián)質(zhì)譜(chemical cross-linking coupled mass spectrometry,CXMS)和單分子熒光共振能量轉(zhuǎn)移(Single-molecule fluorescence resonance energy transfer,SmFRET)等。對于很多較大的生物大分子體系,冷凍電鏡(Cryo-electron microscopy,Cryo-EM)實驗技術(shù)通常被用于獲取它們較低分辨率的結(jié)構(gòu)信息,而近年來隨著冷凍電鏡硬件及軟件技術(shù)的飛速發(fā)展,越來越多生物大分子體系的近原子分辨率結(jié)構(gòu)通過冷凍電鏡得以解析。然而,有時僅僅依靠其中任何一種單一的方法難以獲得生物大分子的原子結(jié)構(gòu)信息,這時候,我們便需要整合各種分辨率的實驗技術(shù)以闡釋生物大分子的構(gòu)象信息。近年來,隨著實驗技術(shù)和計算機技術(shù)的發(fā)展,"整合結(jié)構(gòu)生物學(xué)(Integrative structural biology)"概念應(yīng)運而生。"整合結(jié)構(gòu)生物學(xué)"的關(guān)鍵在于通過計算機模擬整合已有的高分辨率及其它補充實驗信息,也即"整合結(jié)構(gòu)模擬(Integrative structural modeling)"。"整合結(jié)構(gòu)模擬"的主要內(nèi)容包括:打分函數(shù)、構(gòu)象空間采樣以及交叉驗證。其中構(gòu)象空間采樣在過去幾十年盡管取得了一系列重要的進展。但是由于生物大分子的高復(fù)雜度,如何高效快速地進行構(gòu)象空間采樣一直是一個難題。構(gòu)象空間采樣主要基于分子動力學(xué)模擬。由于生物大分子勢能表面較為復(fù)雜,在有限的計算機資源條件下,常規(guī)的全原子分子動力學(xué)模擬難以對其構(gòu)象空間進行充分采樣,如何高效地對生物大分子構(gòu)象空間采樣一直是計算生物學(xué)的難點之一。對于空間尺度較大的生物大分子,其功能相關(guān)運動所需要的時間尺度可能也越大,為了充分采樣,我們可以利用增強采樣分子動力學(xué)模擬或者多尺度分子動力學(xué)模擬。在"整合結(jié)構(gòu)模擬"的框架內(nèi),我們發(fā)展了以下空間采樣及結(jié)構(gòu)建模工具:基于主成分分析(PCA)的增強采樣分子動力學(xué)模擬方法、基于貝葉斯理論的將多尺度粗�；Y(jié)構(gòu)模型還原成全原子結(jié)構(gòu)模型的方法、基于并聯(lián)級聯(lián)分子動力學(xué)模擬構(gòu)象空間采樣方法的通用結(jié)構(gòu)建模工具。與此同時,我們嘗試運用多尺度分子動力學(xué)模擬、結(jié)合SAXS等實驗數(shù)據(jù)研究含有組蛋白變體H2A.B的核小體的動力學(xué)性質(zhì)。
【圖文】：

粗�；肿觿恿W(xué)模擬也被廣泛用于構(gòu)象空間采樣，尤其對于蛋白質(zhì)復(fù)合逡逑物、膜蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)核酸復(fù)合物等具有較大構(gòu)象變化的較大體系［４５＾。粗粒逡逑化的基本思路是簡化生物大分子的空間自由度（如圖１．２所示），并且簡化生物逡逑大分子內(nèi)部的相互作用，以加速對構(gòu)象空間的采樣。對于不同的體系以及研究逡逑目的，采用合適的粗�；Ｐ图傲�，我們往往可以模擬空間尺度以及時間尺逡逑度都接近生物學(xué)現(xiàn)象或生物學(xué)功能相關(guān)的運動，從而獲得常規(guī)分子動力學(xué)模擬逡逑難以打到的空間采樣效果。逡逑５逡逑

通過平均得到一維散射圖譜，通過Ｇｕｉｎｉｅｒ分析，傅里葉變換等＾逡逑作可以得到生物大分子在溶液中的整體結(jié)構(gòu)信息，，？例如回旋半徑（疋）、最大距逡逑離（Ｕ、體積和分子量等信息［＾］，如圖１．３所示。由于樣品制備不復(fù)雜，逡逑而且數(shù)據(jù)收集和處理過程較為快速，ＳＡＸｆ正成為高分辨率實驗技術(shù)的一種重要逡逑互補手段［５１’５２］。雖然ＳＡＸＳ分辨率不高，但是通過合適的計算機模擬工具來進行逡逑生物大分子三維輪廓重構(gòu)、蛋白質(zhì)折疊子識別、己有高分辨率結(jié)構(gòu)的柔性擬合、逡逑柔性生物大分子的系綜優(yōu)化以及生物大分子及其組裝的模型搭建等ｍ＿１４’５３＿５７］。典逡逑型的ＳＡＸＳ實驗如圖１．１所示，Ｘ射線被樣品溶液散射到檢測器上，檢測器則檢逡逑測二維平面內(nèi)Ｘ射線的散射強度，由于Ｘ射線波長較小，其散射角度一般較小逡逑（通常為０．邋１度到１０度）。由于生物大分子在溶液中取向趨向于平均，因此樣逡逑品溶液的呈現(xiàn)各向同性，也因此二維平面散射強度可以進一步平均為一維散射逡逑強度函數(shù)／（ｑ），其中散射向量大小為ｑ邋＝邋４邋ｎ邋ｓｉｎ（邋０邋）／Ｘ，散射角度為２邋０，逡逑入為Ｘ射線波長。回旋半徑可以通過對小角度區(qū)域內(nèi)進行Ｇｕｉｎｉｅｒ分析估逡逑算
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：Q71

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8 許延e

本文編號：2556353