發(fā)布時(shí)間：2019-05-09 09:23

【摘要】：蛋白質(zhì)是生物體內(nèi)主要的功能性高分子化合物。由于生物體始終處于動(dòng)態(tài)非平衡狀態(tài),許多環(huán)境因素如溫度、pH、局部離子濃度、大分子擁擠環(huán)境以及各種配體蛋白等都會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)及其運(yùn)動(dòng)變化產(chǎn)生影響。精確描述蛋白質(zhì)在不同環(huán)境因素作用下的構(gòu)象變化是理解各種生理過(guò)程機(jī)理的基礎(chǔ)。傳統(tǒng)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)手段由于較低的時(shí)空分辨率,難以直接精確研究蛋白質(zhì)構(gòu)象的動(dòng)態(tài)變化。理論計(jì)算特別是分子動(dòng)力學(xué)模擬(Molecular dynamics simulation, MD)成為在原子尺度上研究蛋白質(zhì)分子微觀結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)變化特性的重要工具。本論文在擴(kuò)展與優(yōu)化課題組先前開(kāi)發(fā)的MD軟件包基礎(chǔ)上,選取三個(gè)外界環(huán)境因素引發(fā)的蛋白質(zhì)構(gòu)象變化問(wèn)題進(jìn)行研究。重點(diǎn)分析了控制機(jī)制在競(jìng)爭(zhēng)中的協(xié)調(diào)對(duì)蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)的影響。主要結(jié)果和結(jié)論如下：第二章對(duì)課題組先前開(kāi)發(fā)的MD軟件包GPU_MD-1.0.5進(jìn)行了擴(kuò)展與優(yōu)化,引入更加常用和精確的CHARMM27力場(chǎng)。通過(guò)把長(zhǎng)程力PME算法中需要全局通訊的步驟放到CPU端計(jì)算,實(shí)現(xiàn)了一種GPU+CPU異構(gòu)PME算法,進(jìn)一步提高了程序的計(jì)算效率。新的模擬軟件包命名為GPU_MD-2.0。通過(guò)對(duì)多種不同體系的模擬,對(duì)程序準(zhǔn)確性和性能進(jìn)行了驗(yàn)證。與運(yùn)行在CPU上的GROMACS-4.5.5相比,對(duì)于不同規(guī)模的模擬體系GPU MD-2.0在單GPU卡上相比單線程GROMACS可達(dá)到約6～15倍加速比,相比8線程GROMACS可達(dá)到約l-2倍加速比。與GPU加速版本的GROMACS-4.6.2相比,在相同的硬件計(jì)算條件下,GPU_MD-2.0計(jì)算速度稍快,達(dá)到了較高的計(jì)算效率,為進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的模擬打下了基礎(chǔ)。第三章以剪切流場(chǎng)引發(fā)的血小板糖蛋白β-switch區(qū)域由無(wú)規(guī)則卷曲到p-折疊構(gòu)象轉(zhuǎn)變過(guò)程為例,研究外界流場(chǎng)引發(fā)的蛋白質(zhì)構(gòu)象變化機(jī)理。分別通過(guò)直接分子動(dòng)力學(xué)、流動(dòng)分子動(dòng)力學(xué)以及Metadynamics等多種模擬手段對(duì)此構(gòu)象轉(zhuǎn)變過(guò)程進(jìn)行了模擬和深入分析。尤其是通過(guò)基于路徑聯(lián)合變量(Path collective variable)的Metadynamics方法計(jì)算得到β-switch區(qū)域構(gòu)象轉(zhuǎn)變的完整自由能曲面。研究表明,在無(wú)流場(chǎng)作用下,體系自由能趨于最小是唯一控制機(jī)制,在其主導(dǎo)下β-switch區(qū)域呈現(xiàn)無(wú)規(guī)則卷曲狀態(tài)。當(dāng)引入外界流場(chǎng)后,流場(chǎng)作用引發(fā)了另一控制機(jī)制,即水分子以最小阻力通過(guò)蛋白質(zhì)分子,在其主導(dǎo)下β-switch區(qū)域呈現(xiàn)β-折疊狀態(tài)。兩種控制機(jī)制在競(jìng)爭(zhēng)中的協(xié)調(diào)導(dǎo)致了不同特征構(gòu)象的交替出現(xiàn),共同主導(dǎo)了β-switch區(qū)域構(gòu)象的動(dòng)態(tài)變化。第四章以固有無(wú)序蛋白α-MoRE與配體蛋白XD結(jié)合與折疊的耦合過(guò)程為例,研究結(jié)合引發(fā)的固有無(wú)序蛋白折疊機(jī)理。首先,采用并行回火(Parallel tempering)方法對(duì)孤立α-MoRE體系進(jìn)行模擬；其次,采用Metadynamics與并行回火相結(jié)合的增強(qiáng)取樣方法對(duì)α-MoRE與XD結(jié)合與折疊的耦合過(guò)程在顯式溶劑中進(jìn)行了全原子模擬并得到其自由能曲面。研究表明,對(duì)于孤立α-MoRE,體系自由能趨于最小是唯一控制機(jī)制,在其主導(dǎo)下α-MoRE呈無(wú)規(guī)則卷曲和部分折疊共存的狀態(tài)。當(dāng)配體蛋白XD存在時(shí),α-MoRE與XD的結(jié)合作用引發(fā)了另一控制機(jī)制,即結(jié)合能趨于最小,在其主導(dǎo)下α-MoRE呈現(xiàn)完整α-螺旋構(gòu)象。兩種控制機(jī)制在競(jìng)爭(zhēng)中的協(xié)調(diào)共同主導(dǎo)了α-MoRE與XD結(jié)合與折疊的耦合過(guò)程。第五章對(duì)一個(gè)更加復(fù)雜的固有無(wú)序蛋白,腫瘤抑制蛋白p53碳端結(jié)構(gòu)域片段(p53CTD)進(jìn)行模擬研究。首先,采用并行回火方法對(duì)孤立p53 CTD體系構(gòu)象系綜進(jìn)行充分取樣；其次,采用直接分子動(dòng)力學(xué)分別對(duì)三個(gè)p53 CTD與不同配體蛋白相結(jié)合的復(fù)合物體系進(jìn)行模擬研究,以考察配體蛋白存在時(shí)體系自由能與結(jié)合作用的相互關(guān)系。研究表明,對(duì)于孤立p53 CTD,體系自由能趨于最小是唯一控制機(jī)制,在其主導(dǎo)下p53 CTD呈無(wú)規(guī)則卷曲狀態(tài),但有一定形成二級(jí)結(jié)構(gòu)的傾向。當(dāng)配體蛋白存在時(shí),來(lái)自于不同配體蛋白的結(jié)合作用引發(fā)了另一控制機(jī)制,即結(jié)合能趨于最小,在其主導(dǎo)下p53 CTD呈現(xiàn)相應(yīng)的結(jié)合態(tài)構(gòu)象。兩種控制機(jī)制在競(jìng)爭(zhēng)中的協(xié)調(diào)導(dǎo)致了不同特征構(gòu)象的交替出現(xiàn),而兩者的相對(duì)強(qiáng)弱則決定了各種特征構(gòu)象的取樣頻率隨著計(jì)算機(jī)模擬軟硬件的持續(xù)發(fā)展以及各種先進(jìn)增強(qiáng)取樣方法的進(jìn)一步完善,更多環(huán)境因素作用下蛋白質(zhì)構(gòu)象變化問(wèn)題可以得到建模與研究,MD體系設(shè)置應(yīng)更多考慮生物體內(nèi)的復(fù)雜環(huán)境。在這些工作的基礎(chǔ)上,蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的控制機(jī)制與穩(wěn)定性條件也將得到進(jìn)一步研究與闡述。
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【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院研究生院(過(guò)程工程研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：Q51
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本文編號(hào)：2472657