【摘要】：蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)是指蛋白質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)中有規(guī)律重復(fù)的構(gòu)象。由蛋白質(zhì)原子坐標(biāo)正確地指定蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)是分析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ),二級(jí)結(jié)構(gòu)的指定對(duì)于蛋白質(zhì)分類、蛋白質(zhì)功能模體的發(fā)現(xiàn)以及理解蛋白質(zhì)折疊機(jī)制有著重要的作用。并且蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)信息廣泛應(yīng)用到蛋白質(zhì)分子可視化、蛋白質(zhì)比對(duì)以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中。而目前蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)指定方法的一致性較差,因此,蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)指定仍然是結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)中一個(gè)比較活躍的課題。目前有超過(guò)20種蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)指定方法,這些方法大體可以分為兩大類:基于氫鍵和基于幾何,不同方法指定結(jié)果之間的差異較大。對(duì)于蛋白質(zhì)中最重要的二級(jí)結(jié)構(gòu)之一的螺旋而言,這種差異可能是來(lái)源于已有的方法指定螺旋時(shí)并沒(méi)有嚴(yán)格地遵循螺旋的幾何特征:它們或者使用不能準(zhǔn)確計(jì)算的氫鍵能量,或者使用沒(méi)有準(zhǔn)確范圍的殘基骨架二面角,或者使用的幾何特征(如Cα原子之間距離與夾角)不足以定義一條完整的螺旋曲線。DSSP(Define Secondary Structure of Proteins)是蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)指定領(lǐng)域比較公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn),DSSP是基于氫鍵的指定方法,它利用靜電能量代替氫鍵能量并且通過(guò)近似計(jì)算得到氫原子坐標(biāo)。蛋白質(zhì)內(nèi)部疏水環(huán)境的介電常數(shù)和蛋白質(zhì)表面的介電常數(shù)差異很大,DSSP并沒(méi)有考慮殘基所處的環(huán)境而將介電常數(shù)作為一個(gè)定值,另外由于氫鍵模式會(huì)有交叉重疊(與多個(gè)殘基形成氫鍵),因此DSSP會(huì)指定出一些在幾何上明顯異常與不規(guī)則的二級(jí)結(jié)構(gòu)。STRIDE(STRuctural IDEntification)可以看做是DSSP的改進(jìn),STRIDE統(tǒng)計(jì)了螺旋和片層殘基骨架二面角在拉氏圖上的分布,在指定時(shí)將具有異常骨架二面角的殘基排除,即使這些殘基形成了螺旋與-片層相應(yīng)的氫鍵模式。但是,STRIDE關(guān)注每個(gè)殘基局部的幾何特征,并沒(méi)有考慮如何使二級(jí)結(jié)構(gòu)整體片段更加一致。在研究蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)指定時(shí),我們發(fā)現(xiàn),有一些二級(jí)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)在蛋白質(zhì)配體結(jié)合位點(diǎn)概率很高,并且與蛋白質(zhì)的功能關(guān)系密切,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),拉氏圖上不同區(qū)域的殘基對(duì)蛋白質(zhì)配體結(jié)合位點(diǎn)傾向性不同。蛋白質(zhì)配體結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)是生物信息領(lǐng)域熱門課題之一,但是,尚沒(méi)有研究將蛋白質(zhì)殘基骨架二面角對(duì)配體結(jié)合位點(diǎn)的傾向性利用到配體結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)上來(lái)。本文的主要研究?jī)?nèi)容如下:1.提出了新的蛋白質(zhì)螺旋指定算法HELIX-F。我們將螺旋指定問(wèn)題分為兩個(gè)子問(wèn)題:最小化問(wèn)題與約束滿足問(wèn)題。HELIX-F通過(guò)擬合算法搜索一系列空間螺旋曲線以最佳地?cái)M合到蛋白質(zhì)連續(xù)四個(gè)殘基的Cα原子上,這部分解決的是第一個(gè)最小化問(wèn)題。利用最佳擬合的螺旋曲線我們可以得到相應(yīng)的螺旋參數(shù),這些螺旋參數(shù)被我們用于蛋白質(zhì)中螺旋的指定。結(jié)果顯示,HELIX-F可以準(zhǔn)確地指定310-螺旋,-螺旋,-螺旋,并且可以指定左手螺旋和PPII螺旋(這兩類螺旋在蛋白質(zhì)功能上具有重要作用,而DSSP和STRIDE不能指定)。在8個(gè)基于幾何的螺旋指定程序中,HELIX-F與DSSP符合率最高,且相比較于DSSP,HELIX-F指定的螺旋在結(jié)構(gòu)上更加一致。HELIX-F可以準(zhǔn)確地指定螺旋的精細(xì)結(jié)構(gòu),這有助于蛋白質(zhì)分類和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)-功能的研究。2.分析殘基的螺旋打分(以及螺旋參數(shù))和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能的關(guān)系。我們分析HELIX-F計(jì)算的殘基螺旋打分(螺旋參數(shù))和該螺旋殘基在蛋白質(zhì)中結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn),HELIX-F指定的-螺旋和蛋白質(zhì)配體結(jié)合位點(diǎn)有著緊密的聯(lián)系;螺旋殘基的打分越高,殘基越傾向于暴露在溶劑中,并且越難與蛋白質(zhì)中其他殘基形成氫鍵。HELIX-F擬合的最佳空間螺旋曲線被我們用于大分子中螺旋的可視化(包括蛋白質(zhì)的螺旋結(jié)構(gòu)和DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)),大分子中螺旋的扭曲形變處往往和蛋白質(zhì)、DNA功能關(guān)系密切;我們分析了DNA在不同區(qū)域的幾何變化:蛋白質(zhì)DNA相互作用處DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生較大的扭曲。HELIX-F計(jì)算的螺旋參數(shù)還可以用于分析蛋白質(zhì)螺旋殘基在折疊過(guò)程中結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化。另外,本文對(duì)HELIX-F指定的左手螺旋和PPII螺旋(這兩種螺旋在蛋白質(zhì)中較為稀少但是在功能上很重要且研究較少)做了一些分析。3.提出蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)指定算法SACF。SACF的核心思想是找到DSSP指定二級(jí)結(jié)構(gòu)片段中的離群Cα片段并將其排除,對(duì)剩余片段進(jìn)行幾何聚類,聚類后每個(gè)簇的中心Cα片段作為模板,新的指定只需要和模板Cα片段進(jìn)行比較即可。SACF與STRIDE相同之處在于都是通過(guò)幾何特征排除離群的構(gòu)象,但是我們將二級(jí)結(jié)構(gòu)片段看做一個(gè)整體結(jié)構(gòu)而不是像STRIDE那樣關(guān)注殘基局部幾何特征:?/,這么做的好處是使得SACF指定結(jié)果在整體Cα片段上更加一致。雖然二級(jí)結(jié)構(gòu)指定程序很多,但是目前沒(méi)有研究對(duì)這些程序指定結(jié)果做過(guò)系統(tǒng)地比較,我們對(duì)其中11個(gè)程序?qū)?,817個(gè)蛋白質(zhì)的指定結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)PCASSO與DSSP符合率最高,緊接著是SACF、KAKSI、PROSS這三個(gè)程序。我們分析了不同指定方法差異最大的區(qū)域:二級(jí)結(jié)構(gòu)的N端和C端處,發(fā)現(xiàn)如果以DSSP作為標(biāo)準(zhǔn)的話,SACF、PCASSO傾向于縮短二級(jí)結(jié)構(gòu)的N端與C端,而P-SEA、KAKSI、SEGNO更傾向于延伸兩端。SACF指定二級(jí)結(jié)構(gòu)的一致性有助于蛋白質(zhì)分類和預(yù)測(cè),另外,我們發(fā)現(xiàn),SACF找到離群Cα原子片段和蛋白質(zhì)的功能聯(lián)系密切。4.發(fā)現(xiàn)拉氏圖上若干區(qū)域殘基傾向于出現(xiàn)在配體結(jié)合位點(diǎn),分析這些區(qū)域殘基的物理化學(xué)性質(zhì)以及氨基酸組成和傾向性的差異,并利用MF-PLB預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)配體結(jié)合位點(diǎn)。II通過(guò)一些二級(jí)結(jié)構(gòu)經(jīng)常出現(xiàn)在功能位點(diǎn)我們發(fā)現(xiàn)在拉氏圖上存在9個(gè)區(qū)域殘基傾向于出現(xiàn)在配體結(jié)合位點(diǎn),這些區(qū)域殘基的前一位殘基會(huì)更多的暴露在溶劑中,并且其后一位殘基會(huì)與配體形成更多的氫鍵與范德華相互作用。另外,我們發(fā)現(xiàn),氨基酸殘基對(duì)配體結(jié)合位點(diǎn)的傾向性與殘基暴露在溶劑中的程度有關(guān),因此,我們?cè)谂潴w結(jié)合傾向指數(shù)(PLB)基礎(chǔ)上結(jié)合殘基骨架二面角與溶劑可及面積這兩個(gè)因素發(fā)展了多因素配體結(jié)合傾向指數(shù)(MF-PLB)。通過(guò)對(duì)兩個(gè)測(cè)試集中蛋白質(zhì)的配體結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)我們發(fā)現(xiàn)MF-PLB可以提高Ligsite-cs的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率,并且,MF-PLB預(yù)測(cè)的成功率優(yōu)于Ligsite-csc和PLB。另外,空腔周圍殘基的平均MF-PLB對(duì)于研究蛋白質(zhì)配體結(jié)合位點(diǎn)也具有一定的意義。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：Q51

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本文編號(hào)：2352668