【摘要】：蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)是指蛋白質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)中有規(guī)律重復(fù)的構(gòu)象。由蛋白質(zhì)原子坐標正確地指定蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)是分析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ),二級結(jié)構(gòu)的指定對于蛋白質(zhì)分類、蛋白質(zhì)功能模體的發(fā)現(xiàn)以及理解蛋白質(zhì)折疊機制有著重要的作用。并且蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)信息廣泛應(yīng)用到蛋白質(zhì)分子可視化、蛋白質(zhì)比對以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測中。而目前蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)指定方法的一致性較差,因此,蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)指定仍然是結(jié)構(gòu)生物信息學中一個比較活躍的課題。目前有超過20種蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)指定方法,這些方法大體可以分為兩大類:基于氫鍵和基于幾何,不同方法指定結(jié)果之間的差異較大。對于蛋白質(zhì)中最重要的二級結(jié)構(gòu)之一的螺旋而言,這種差異可能是來源于已有的方法指定螺旋時并沒有嚴格地遵循螺旋的幾何特征:它們或者使用不能準確計算的氫鍵能量,或者使用沒有準確范圍的殘基骨架二面角,或者使用的幾何特征(如Cα原子之間距離與夾角)不足以定義一條完整的螺旋曲線。DSSP(Define Secondary Structure of Proteins)是蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)指定領(lǐng)域比較公認的標準,DSSP是基于氫鍵的指定方法,它利用靜電能量代替氫鍵能量并且通過近似計算得到氫原子坐標。蛋白質(zhì)內(nèi)部疏水環(huán)境的介電常數(shù)和蛋白質(zhì)表面的介電常數(shù)差異很大,DSSP并沒有考慮殘基所處的環(huán)境而將介電常數(shù)作為一個定值,另外由于氫鍵模式會有交叉重疊(與多個殘基形成氫鍵),因此DSSP會指定出一些在幾何上明顯異常與不規(guī)則的二級結(jié)構(gòu)。STRIDE(STRuctural IDEntification)可以看做是DSSP的改進,STRIDE統(tǒng)計了螺旋和片層殘基骨架二面角在拉氏圖上的分布,在指定時將具有異常骨架二面角的殘基排除,即使這些殘基形成了螺旋與-片層相應(yīng)的氫鍵模式。但是,STRIDE關(guān)注每個殘基局部的幾何特征,并沒有考慮如何使二級結(jié)構(gòu)整體片段更加一致。在研究蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)指定時,我們發(fā)現(xiàn),有一些二級結(jié)構(gòu)出現(xiàn)在蛋白質(zhì)配體結(jié)合位點概率很高,并且與蛋白質(zhì)的功能關(guān)系密切,進一步研究發(fā)現(xiàn),拉氏圖上不同區(qū)域的殘基對蛋白質(zhì)配體結(jié)合位點傾向性不同。蛋白質(zhì)配體結(jié)合位點預(yù)測是生物信息領(lǐng)域熱門課題之一,但是,尚沒有研究將蛋白質(zhì)殘基骨架二面角對配體結(jié)合位點的傾向性利用到配體結(jié)合位點預(yù)測上來。本文的主要研究內(nèi)容如下:1.提出了新的蛋白質(zhì)螺旋指定算法HELIX-F。我們將螺旋指定問題分為兩個子問題:最小化問題與約束滿足問題。HELIX-F通過擬合算法搜索一系列空間螺旋曲線以最佳地擬合到蛋白質(zhì)連續(xù)四個殘基的Cα原子上,這部分解決的是第一個最小化問題。利用最佳擬合的螺旋曲線我們可以得到相應(yīng)的螺旋參數(shù),這些螺旋參數(shù)被我們用于蛋白質(zhì)中螺旋的指定。結(jié)果顯示,HELIX-F可以準確地指定310-螺旋,-螺旋,-螺旋,并且可以指定左手螺旋和PPII螺旋(這兩類螺旋在蛋白質(zhì)功能上具有重要作用,而DSSP和STRIDE不能指定)。在8個基于幾何的螺旋指定程序中,HELIX-F與DSSP符合率最高,且相比較于DSSP,HELIX-F指定的螺旋在結(jié)構(gòu)上更加一致。HELIX-F可以準確地指定螺旋的精細結(jié)構(gòu),這有助于蛋白質(zhì)分類和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)-功能的研究。2.分析殘基的螺旋打分(以及螺旋參數(shù))和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能的關(guān)系。我們分析HELIX-F計算的殘基螺旋打分(螺旋參數(shù))和該螺旋殘基在蛋白質(zhì)中結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn),HELIX-F指定的-螺旋和蛋白質(zhì)配體結(jié)合位點有著緊密的聯(lián)系;螺旋殘基的打分越高,殘基越傾向于暴露在溶劑中,并且越難與蛋白質(zhì)中其他殘基形成氫鍵。HELIX-F擬合的最佳空間螺旋曲線被我們用于大分子中螺旋的可視化(包括蛋白質(zhì)的螺旋結(jié)構(gòu)和DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)),大分子中螺旋的扭曲形變處往往和蛋白質(zhì)、DNA功能關(guān)系密切;我們分析了DNA在不同區(qū)域的幾何變化:蛋白質(zhì)DNA相互作用處DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)會發(fā)生較大的扭曲。HELIX-F計算的螺旋參數(shù)還可以用于分析蛋白質(zhì)螺旋殘基在折疊過程中結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化。另外,本文對HELIX-F指定的左手螺旋和PPII螺旋(這兩種螺旋在蛋白質(zhì)中較為稀少但是在功能上很重要且研究較少)做了一些分析。3.提出蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)指定算法SACF。SACF的核心思想是找到DSSP指定二級結(jié)構(gòu)片段中的離群Cα片段并將其排除,對剩余片段進行幾何聚類,聚類后每個簇的中心Cα片段作為模板,新的指定只需要和模板Cα片段進行比較即可。SACF與STRIDE相同之處在于都是通過幾何特征排除離群的構(gòu)象,但是我們將二級結(jié)構(gòu)片段看做一個整體結(jié)構(gòu)而不是像STRIDE那樣關(guān)注殘基局部幾何特征:?/,這么做的好處是使得SACF指定結(jié)果在整體Cα片段上更加一致。雖然二級結(jié)構(gòu)指定程序很多,但是目前沒有研究對這些程序指定結(jié)果做過系統(tǒng)地比較,我們對其中11個程序?qū)?,817個蛋白質(zhì)的指定結(jié)果進行比較發(fā)現(xiàn)PCASSO與DSSP符合率最高,緊接著是SACF、KAKSI、PROSS這三個程序。我們分析了不同指定方法差異最大的區(qū)域:二級結(jié)構(gòu)的N端和C端處,發(fā)現(xiàn)如果以DSSP作為標準的話,SACF、PCASSO傾向于縮短二級結(jié)構(gòu)的N端與C端,而P-SEA、KAKSI、SEGNO更傾向于延伸兩端。SACF指定二級結(jié)構(gòu)的一致性有助于蛋白質(zhì)分類和預(yù)測,另外,我們發(fā)現(xiàn),SACF找到離群Cα原子片段和蛋白質(zhì)的功能聯(lián)系密切。4.發(fā)現(xiàn)拉氏圖上若干區(qū)域殘基傾向于出現(xiàn)在配體結(jié)合位點,分析這些區(qū)域殘基的物理化學性質(zhì)以及氨基酸組成和傾向性的差異,并利用MF-PLB預(yù)測蛋白質(zhì)配體結(jié)合位點。II通過一些二級結(jié)構(gòu)經(jīng)常出現(xiàn)在功能位點我們發(fā)現(xiàn)在拉氏圖上存在9個區(qū)域殘基傾向于出現(xiàn)在配體結(jié)合位點,這些區(qū)域殘基的前一位殘基會更多的暴露在溶劑中,并且其后一位殘基會與配體形成更多的氫鍵與范德華相互作用。另外,我們發(fā)現(xiàn),氨基酸殘基對配體結(jié)合位點的傾向性與殘基暴露在溶劑中的程度有關(guān),因此,我們在配體結(jié)合傾向指數(shù)(PLB)基礎(chǔ)上結(jié)合殘基骨架二面角與溶劑可及面積這兩個因素發(fā)展了多因素配體結(jié)合傾向指數(shù)(MF-PLB)。通過對兩個測試集中蛋白質(zhì)的配體結(jié)合位點進行預(yù)測我們發(fā)現(xiàn)MF-PLB可以提高Ligsite-cs的預(yù)測準確率,并且,MF-PLB預(yù)測的成功率優(yōu)于Ligsite-csc和PLB。另外,空腔周圍殘基的平均MF-PLB對于研究蛋白質(zhì)配體結(jié)合位點也具有一定的意義。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：Q51

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本文編號：2352668