【摘要】：蛋白質(zhì)翻譯后修飾是發(fā)生在蛋白質(zhì)翻譯完成后,將各類化學(xué)小分子基團(tuán)或者小蛋白質(zhì)共價結(jié)合到底物特定氨基酸殘基上的過程,也被稱為共價修飾。翻譯后修飾可調(diào)控蛋白質(zhì)的構(gòu)象、活性以及功能從而參與多種生物學(xué)過程,如轉(zhuǎn)錄調(diào)控、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期和細(xì)胞死亡等。有絲分裂和細(xì)胞自噬是細(xì)胞中重要的兩個生物學(xué)過程,雖然在細(xì)胞中具有不同的生物學(xué)功能,但兩者在過程和功能上具有很多相似性和相關(guān)性。有絲分裂和細(xì)胞自噬過程中都涉及到很多蛋白質(zhì),且研究表明蛋白質(zhì)翻譯后修飾在其中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。近年來,大量的蛋白質(zhì)已被鑒定參與有絲分裂和細(xì)胞自噬過程；并且高通量蛋白質(zhì)組學(xué)的迅速發(fā)展促進(jìn)了蛋白質(zhì)翻譯后修飾的研究,產(chǎn)生了大量的蛋白質(zhì)翻譯后修飾數(shù)據(jù)。如何收集、整理和分析這些數(shù)據(jù),從中提取有用的信息為進(jìn)一步實驗研究提供參考是該領(lǐng)域急需解決的問題。因此,本文對有絲分裂和細(xì)胞自噬過程中的蛋白質(zhì)及其翻譯后修飾情況進(jìn)行了系統(tǒng)的生物信息學(xué)研究。細(xì)胞有絲分裂是細(xì)胞增殖、維持個體正常生長、發(fā)育和遺傳物質(zhì)傳遞的基礎(chǔ)。真核生物細(xì)胞中,許多蛋白質(zhì)定位到細(xì)胞的不同位置上并形成各種特定復(fù)合物,從而精確調(diào)控有絲分裂過程中染色體的分離。本文中,首先通過文獻(xiàn)閱讀收集了八個模式生物中1,872個經(jīng)實驗驗證的位于中體、中心體、著絲粒、紡錘體和端粒上的蛋白質(zhì)。此外,本文中還鑒定了其他144個真核物種中的直系同源蛋白質(zhì),并整合了參考文獻(xiàn)、蛋白質(zhì)翻譯后修飾等信息,最終構(gòu)建了一個包含87,983個細(xì)胞有絲分裂相關(guān)蛋白質(zhì)信息的綜合數(shù)據(jù)庫MiCroKiTS 4.0。細(xì)胞自噬是真核生物中進(jìn)化保守的一種將細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)進(jìn)行降解的重要生物學(xué)過程,在決定細(xì)胞存活或死亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。除了核心的ATG蛋白質(zhì),許多其他的調(diào)控蛋白及其翻譯后修飾也可參與并調(diào)控細(xì)胞自噬過程�？紤]到細(xì)胞自噬是細(xì)胞死亡的主要途徑之一,本工作從文獻(xiàn)中同時收集了參與細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的蛋白質(zhì),得到了4,241個實驗驗證的蛋白質(zhì)。富集分析結(jié)果表明細(xì)胞自噬更傾向于與人類疾病相關(guān),且癌癥基因和藥物靶標(biāo)蛋白在人類細(xì)胞自噬和細(xì)胞死亡途徑蛋白質(zhì)中顯著富集。然后,本文構(gòu)建了人類細(xì)胞自噬和細(xì)胞死亡途徑蛋白質(zhì)的激酶-底物磷酸化網(wǎng)絡(luò),并鑒定了其中重要的蛋白激酶和底物蛋白,結(jié)果和之前的相關(guān)研究一致。通過整合蛋白質(zhì)翻譯后修飾數(shù)據(jù),本工作中得到了11種蛋白質(zhì)翻譯后修飾的54,469個修飾位點,并發(fā)現(xiàn)多種翻譯后修飾底物蛋白在細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡過程中富集。另外,蛋白激酶、蛋白磷酸酶和泛素化相關(guān)酶,如泛素連接酶,在細(xì)胞自噬和細(xì)胞死亡途徑蛋白質(zhì)中富集。由此可知,蛋白質(zhì)翻譯后修飾在調(diào)控細(xì)胞自噬和細(xì)胞死亡途徑中發(fā)揮了重要作用。在以上研究結(jié)果基礎(chǔ)上,本文構(gòu)建了一個細(xì)胞自噬和細(xì)胞死亡相關(guān)蛋白質(zhì)的綜合數(shù)據(jù)庫THANATOS 1.0�；谑占慕�(jīng)實驗驗證的細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死蛋白質(zhì),鑒定了118個真核物種中的直系同源蛋白質(zhì),包括47個動物、23個植物和48個真菌,并對斑馬魚的三個蛋白Atg3、Keap1b和Skp2在斑馬魚早期胚胎細(xì)胞自噬中的作用進(jìn)行了實驗驗證。最終,該數(shù)據(jù)庫包含144,531個細(xì)胞自噬和細(xì)胞死亡途徑的蛋白質(zhì),并對已知的蛋白質(zhì)翻譯后修飾、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用及參考文獻(xiàn)等相關(guān)信息進(jìn)行了整合。本工作系統(tǒng)研究了有絲分裂和細(xì)胞自噬這兩個非常重要又相互聯(lián)系的生物學(xué)過程中的蛋白質(zhì)及其翻譯后修飾情況,為今后深入研究有絲分裂和細(xì)胞自噬的分子機(jī)制及蛋白質(zhì)翻譯后修飾在其中的調(diào)控作用提供了新的思路和數(shù)據(jù)資源。
[Abstract]:Post-translational modification of proteins occurs when small chemical groups or small proteins are covalently bound to specific amino acid residues after the translation of proteins. It is also called covalent modification. Mitosis and autophagy are two important biological processes in cells. Although they have different biological functions in cells, they have many similarities and correlations in process and function. In recent years, a large number of proteins have been identified to be involved in mitosis and autophagy, and the rapid development of high-throughput proteomics has promoted the study of protein post-translational modification, resulting in a large number of post-translational modification data. Collecting, sorting out and analyzing these data to extract useful information for further experimental research is an urgent problem in this field. Therefore, this paper presents a systematic bioinformatics study of proteins in mitosis and autophagy and their post-translational modifications. In eukaryotic cells, many proteins are located at different locations and form specific complexes that precisely regulate chromosome segregation during mitosis. In this paper, 1,872 of the eight model organisms were first collected through literature review. Proteins located in the centrosome, centrosome, centromere, spindle and telomere were identified. In addition, the direct homologous proteins in 144 other eukaryotic species were identified. References and post-translational modifications of proteins were integrated to construct a comprehensive set of 87,983 cell mitosis-related proteins. MiCroKiTS 4.0. Autophagy is an evolutionarily conserved and important biological process in eukaryotes that degrades intracellular substances. It plays an important role in determining cell survival or death and regulating intracellular homeostasis. In view of the fact that autophagy is one of the main pathways of cell death, we collected 4,241 proteins involved in autophagy, apoptosis and cell necrosis from the literature and obtained 4,241 validated proteins. Genes and drug target proteins were significantly enriched in human autophagy and cell death pathway proteins. Then, we constructed a kinase-substrate phosphorylation network of human autophagy and cell death pathway proteins, and identified the important protein kinases and substrate proteins. The results were consistent with previous studies. In addition, protein kinase, protein phosphatase and ubiquitination-related enzymes, such as ubiquitin ligase, are found in autophagy and cell apoptosis. It is concluded that post-translational modification plays an important role in regulating autophagy and cell death pathway. Based on the above results, a comprehensive database of autophagy and cell death-related proteins, THANATOS 1.0, is constructed. Autophagy, apoptosis and cell necrosis proteins were identified in 118 eukaryotic species, including 47 animals, 23 plants and 48 fungi. The roles of three zebrafish proteins Atg3, Keap1b and SKp2 in zebrafish autophagy in early embryonic cells were tested. Finally, the database contained 144,531 fine particles. The proteins involved in autophagy and cell death pathways are integrated with known post-translational modifications of proteins, protein-protein interactions, and references. Two very important and interrelated biological processes, mitosis and autophagy, and their post-translational modifications are systematically studied. The results provide new ideas and data resources for further study on the molecular mechanism of mitosis and autophagy and the regulation of post-translational modification of proteins.
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：Q811.4

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本文編號：2239351