【摘要】：生物個體處于復雜多變的環(huán)境中,對環(huán)境做出正確的應答才能更好的生存。動物感覺調控對其感受、行為以及生存非常重要。目前對傷害性刺激感受與回避行為的調控知之甚少。研究應對外界有害刺激的反應機制對理解生物體如何應對復雜的環(huán)境具有重要意義。由于秀麗線蟲(Caenorhabditis elegans)生長周期短、通體透明、神經系統(tǒng)簡單、易于遺傳操作等優(yōu)勢。在本文中,我們選取秀麗線蟲為研究對象,研究其傷害性感受的神經回路以及分子機制。線蟲有12對頭感器感覺神經元,它們分工明確。其中多模感覺神經元ASH是感受傷害性和厭惡性刺激的主要神經元,它能感受水溶性的刺激物如重金屬離子和奎寧、厭惡性氣體、溫度、機械刺激以及滲透壓刺激等。關于ASH神經元介導的傷害性感受和回避行為的分子機制和神經回路已有大量研究。感覺神經元ASI是調節(jié)線蟲是否進入休眠期的關鍵神經元,它能夠整合環(huán)境中線蟲生長密度、食物、C02的水平以及信息素等,有報道稱它還參與溫度以及厭惡性刺激反應的調控。嗅覺神經元AWC介導揮發(fā)性吸引氣味的感受和溫度感受,在AWCON神經元中gcy-28作為開關基因可以切換對氣味的吸引性行為和排斥性行為。最近有文獻報道顯示AWCON作為中間神經元介導高鹽感受。本文中我們對硫酸銅引起的線蟲回避行為做了詳細的運動學特性分析,結合在體鈣成像記錄、傳統(tǒng)的基因操作、神經元特異性阻斷和失活、神經元化學和遺傳學操作以及神經元特異性敲低基因表達等方法,研究了線蟲感覺神經元ASI和ASH介導傷害性感受和回避行為的分子機制和環(huán)路機制,以及嗅覺神經元AWC接受ASI的信號參與調節(jié)傷害性感受。研究中我們發(fā)現了ASH和ASI感覺神經元之間存在一個相互抑制的回路,即在硫酸銅刺激的初期,ASH起主導作用,它強烈興奮抑制了ASI的活性,與此同時ASI也抑制ASH的活性,從而防止線蟲的神經元過度興奮以及產生過激的躲避行為。這種相互抑制的分子機制及神經回路機制為：感覺神經元ASI感受硫酸銅刺激后釋放神經肽促進五羥色胺能感覺神經元ADF釋放5-HT作用于感覺神經元ASH上的SER-5受體,進而抑制ASH的活性；同時,ASH通過電突觸激活章魚胺能中間神經元RIC釋放章魚胺作用于ASI上的SER-3受體,進而抑制ASI神經元的活動。這是一種外周水平上的感受調節(jié),相比中樞神經系統(tǒng)水平的感覺調控,外周神經系統(tǒng)水平上的感受調節(jié)更加直接和快速,保證了線蟲對傷害性刺激做出迅速而不過于激烈的行為反應,使線蟲能夠更好的適應環(huán)境,有利于它的生存。除此之外,我們還發(fā)現ASI通過AWC抑制對硫酸銅產生過度敏感的行為。這種調控的具體分子機制為：ASI感受硫酸銅刺激釋放神經肽作用于AWCON上的DAF-2受體作用(其中AWCON起中間神經元的功能),激活AWCON釋放谷氨酸和神經肽,通過中間神經元AIB或者其他神經元整合信號,最終抑制線蟲對傷害性刺激的過度敏感,屬于中樞神經系統(tǒng)水平的感覺調控。感覺神經元ASI在傷害性感受和躲避行為中起了非常重要的作用,它通過兩條不同的信號通路抑制對傷害性刺激的過度敏感：一條是ASI通過ADF抑制ASH,降低ASH至AIB的信號,進而抑制對傷害刺激的過度敏感；另一條是ASI促進AWCON釋放谷氨酸和神經肽抑制線蟲的超敏感行為。
[Abstract]:Animal sensory regulation is very important to their feelings, behavior and survival. At present, little is known about the regulation of noxious stimulus perception and avoidance behavior. Complex environments are important. Because of the short growth cycle, transparent whole body, simple nervous system and easy genetic manipulation, Caenorhabditis elegans has 12 pairs of sensory nerves. Among them, multimodal sensory neurons (ASH) are the main neurons that sense nociceptive and aversive stimuli. It can sense water-soluble stimuli such as heavy metal ions and quinine, aversive gases, temperature, mechanical stimuli and osmotic pressure stimuli. Molecular mechanisms of nociceptive and avoidance behaviors mediated by ASH neurons Sensory neuron ASI is a key neuron that regulates whether a nematode enters dormancy. It integrates nematode growth density, food, C02 levels and pheromones in the environment. It has also been reported to be involved in the regulation of temperature and aversive stimulus responses. AWC mediates volatile attraction. In AWCON neurons, gcy-28 as a switch gene can switch the attractant and repulsive behavior to odor. Recently, it has been reported that AWCON acts as an intermediate neuron mediating hypersaline sensation. In vivo calcium imaging, traditional gene manipulation, neuron specific blockade and inactivation, neurochemical and genetic manipulation, and neuronal specific knockdown of gene expression were used to study the molecular mechanism and loop mechanism of ASI and ASH-mediated nociceptive and avoidance behavior in nematode sensory neurons, and the AWC junction of olfactory neurons. In this study, we found that there is a reciprocal inhibitory pathway between ASH and ASI sensory neurons, that is, in the early stage of copper sulfate stimulation, ASH plays a dominant role, which strongly excites and inhibits the activity of ASI. At the same time, ASI also inhibits the activity of ASH, thus preventing the over-excitation of nematode neurons. The molecular mechanism and neural circuit mechanism of this mutual inhibition are: sensory neuron ASI senses copper sulfate stimulation and releases neuropeptides to stimulate serotonin-responsive neuron ADF to release 5-HT on the SER-5 receptor of sensory neuron ASH, and then inhibits the activity of ASH; at the same time, ASH through the electrical synapse; Activating the RIC of the octophinergic intermediate neurons releases octophine on the SER-3 receptor on ASI and inhibits the activity of ASI neurons. This is a peripheral level sensory regulation, which is more direct and faster than the central nervous system level sensory regulation, and guarantees that the nematode infects the noxious spine. In addition, we also found that ASI inhibited excessive sensitivity to copper sulfate through AWC. The specific molecular mechanism of this regulation is that ASI sensed copper sulfate-stimulated release of neuropeptide DAF-2 on AWCON. AWCON acts as an intermediate neuron, activates AWCON to release glutamate and neuropeptides, integrates signals with AIB or other neurons, and ultimately inhibits the hypersensitivity of nematodes to noxious stimuli. It belongs to sensory regulation at the level of the central nervous system. Sensory neuron ASI is involved in noxious sensation and avoidance behavior. It plays an important role in inhibiting hypersensitivity to nociceptive stimuli through two different signaling pathways: one is that ASI inhibits ASH through ADF, lowers ASH to AIB signals, and then inhibits hypersensitivity to nociceptive stimuli; the other is that ASI promotes the release of glutamate and neuropeptides from AWCON to inhibit the hypersensitivity of nematodes.
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：Q42

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本文編號：2197692