【摘要】：在哺乳類動(dòng)物遺傳過(guò)程中,DNA甲基化是一個(gè)重要遺傳修飾的調(diào)控方式,在胚胎的整個(gè)發(fā)育過(guò)程之中,DNA甲基化在整個(gè)基因組的范圍內(nèi)經(jīng)歷了一個(gè)動(dòng)態(tài)的重新編碼的程序。而印記基因的主要功能是對(duì)胚胎的生長(zhǎng)及其發(fā)育起到調(diào)節(jié)的作用,胚胎的印記功能發(fā)生紊亂則會(huì)導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常甚至死亡。氟中毒引起的組織損害以及生殖毒性是目前研究的熱點(diǎn),在遺傳毒性方面,氟對(duì)胚胎的發(fā)育造成不利的影響以及其對(duì)生殖系統(tǒng)所造成的致畸和致癌作用與胚胎發(fā)育過(guò)程中的DNA甲基化存在一定的相關(guān)性[97]。氟及其化合物具有顯著的遺傳毒性,但具體作用機(jī)制尚不清晰。本研究采用小鼠飲用含氟水為動(dòng)物模型,研究了氟對(duì)小鼠下丘腦、垂體、睪丸細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化,以及早期胚胎中基因組DNA甲基化和印記基因DNA甲基化的影響,從表觀遺傳學(xué)的角度探討氟的生殖毒性。本文的主要研究結(jié)果如下:1.通過(guò)氟對(duì)小鼠生殖細(xì)胞結(jié)構(gòu)的影響的研究結(jié)果顯示:光學(xué)顯微鏡、透射電子顯微鏡下觀察下丘腦、垂體組織、睪丸組織在氟處理組出現(xiàn)了不同程度的損傷,高氟組尤為明顯。2.通過(guò)孕早期小鼠攝入氟對(duì)早期胚胎DNA甲基化的影響的研究,利用亞硫酸鹽測(cè)序(BSP-PCR)技術(shù)并結(jié)合限制性酶切技術(shù)分析了孕鼠連續(xù)攝入高濃度氟后早期胚胎中印記基因的DNA甲基化動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果顯示:氟對(duì)孕鼠早期胚胎H19的DNA甲基化水平氟處理組為8.17%±4.68%,而對(duì)照組為45.34%±5.60%下降明顯,分析差異顯著,氟處理組的Peg3的DNA甲基化水平為3.52%±0.56%,而對(duì)照組是4.08%±0.43%,兩者無(wú)明顯變化,分析差異不顯著;氟處理組Kv DMR1的DNA甲基化水平是4.98±0.56%,而對(duì)照組為5.48.%±0.32%,無(wú)明顯變化,分析差異不顯著;氟處理組基因組代表基因LINE1的DNA甲基化水平是52.50%±7.39%而對(duì)照組為44.67%±7.61%,無(wú)明顯變化,分析差異不顯著,酶切結(jié)果與亞硫酸鹽測(cè)序結(jié)果相符。表明孕鼠攝入氟會(huì)引發(fā)早期胚胎DNA甲基化的動(dòng)態(tài)變化,其中DNA甲基化水平只有H19的變化最為明顯,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)氟對(duì)母本印記基因Peg3、Kv DMR1和LINE1的DNA甲基化產(chǎn)生波動(dòng)幅度并不大。表明這個(gè)濃度的氟不足以干擾整個(gè)基因組DNA甲基化的穩(wěn)定,只有印跡基因H19 DNA甲基化受其影響較為敏感。3.通過(guò)雄鼠攝入氟對(duì)早期受精胚胎DNA甲基化的影響的研究,結(jié)果顯示攝入氟的雄鼠與正常雌鼠交配后,早期胚胎中H19的DNA甲基化水平氟處理組為10.71%±3.54%,而對(duì)照組為44.38%±5.77%,下降明顯,分析差異顯著;Kv DMR1的DNA甲基化水平,氟處理組為63.89.%±11.72%,而對(duì)照組為5.48.%±0.32%明顯升高,分析差異顯著;Peg3的DNA甲基化水平氟處理組為95.89%±17.72%,而對(duì)照組是4.08%±0.43%升高明顯,分析差異顯著;LINE1基因DNA甲基化水平氟處理組是46.71%±6.89%,而對(duì)照組為44.67%±7.61%,無(wú)明顯變化,分析差異不顯著,酶切結(jié)果與測(cè)序結(jié)果一致。雄鼠攝入氟會(huì)對(duì)早期受精胚胎中印記基因DNA甲基化顯著影響,而不會(huì)對(duì)LINE1基因的DNA甲基化產(chǎn)生顯著性影響。表明氟對(duì)雄性小鼠精子細(xì)胞的甲基化過(guò)程造成了一定程度的影響,并使受精后的早期胚胎發(fā)育的基因甲基化水平發(fā)生顯著變化。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：Q954.4

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本文編號(hào)：2148246