本文選題：復(fù)雜疾病 + 動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)　； 參考：《武漢大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：復(fù)雜疾病通常不能歸因于單個(gè)基因的突變或異常,而是由多個(gè)基因和基因之間甚至是基因和環(huán)境之間的復(fù)雜交互作用所導(dǎo)致的,其復(fù)雜的致病機(jī)理給這些疾病的預(yù)防、診斷和治療帶來了困擾。隨著高通量技術(shù)的不斷發(fā)展,產(chǎn)生了大量的組學(xué)數(shù)據(jù),為深入研究和探討復(fù)雜疾病的致病機(jī)制、疾病的發(fā)生發(fā)展過程以及預(yù)防控制措施提供了機(jī)遇。本博士論文基于多組學(xué)高通量數(shù)據(jù),分別從動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)和多層網(wǎng)絡(luò)兩個(gè)不同的網(wǎng)絡(luò)層次上來研究復(fù)雜疾病的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物、疾病相關(guān)的致病基因和疾病模塊等問題,為從系統(tǒng)水平上揭示復(fù)雜疾病的致病機(jī)制和探測(cè)復(fù)雜疾病的早期預(yù)警信號(hào)提供了新方法和新思路。本論文的創(chuàng)新性工作如下：1.通過集成時(shí)序基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù),利用非線性常微分方程模型來描述生物分子之間的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控關(guān)系,提出了一種構(gòu)建動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的方法。首先將構(gòu)建動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的問題轉(zhuǎn)化為一個(gè)識(shí)別時(shí)變參數(shù)的優(yōu)化問題(即參數(shù)隨著時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)優(yōu)化問題),然后用分段線性函數(shù)來近似非線性關(guān)系,并用樣條插值來插值高通量數(shù)據(jù)得到需要的新數(shù)據(jù),用反問題中常用的Bayesian information criterion (BIC)方法選擇正則化參數(shù)并結(jié)合優(yōu)化方法得到分段線性模型中的所有參數(shù),從而作為每個(gè)時(shí)間點(diǎn)動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)中的連邊。最后,分別用平均誤差和留一驗(yàn)證法來評(píng)價(jià)所構(gòu)造的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的精確性和魯棒性。2.定義了模塊相似度、高影響力模塊等定量指標(biāo),采用模塊化的思想基于所構(gòu)造的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò),給出了一種新的探測(cè)復(fù)雜疾病動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物的方法。用四組復(fù)雜疾病相關(guān)的數(shù)據(jù)：H3N2和H1N1兩種A型流感病毒毒株、嚴(yán)重的肺損傷(acute lung injury)和2-型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)檢驗(yàn)了我們的方法,并與其他文獻(xiàn)的識(shí)別動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物的方法進(jìn)行了比較,證明了本論文設(shè)計(jì)的方法的有效性�；蚬δ芎屯犯患治龅慕Y(jié)果顯示所識(shí)別的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物顯著富集在疾病早期病變的關(guān)鍵活動(dòng)中。此外,提出了局部信息流和全局信息流的概念,相關(guān)性和信息流分析的結(jié)果表明：動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物能夠有效的區(qū)分疾病的不同階段,預(yù)測(cè)信息流異�？赡軐�(dǎo)致調(diào)控關(guān)系紊亂和加重疾病的嚴(yán)重程度。這些研究為復(fù)雜疾病的早期診斷和藥物靶標(biāo)的設(shè)計(jì)提供了新思路,為揭示復(fù)雜疾病的惡化機(jī)制提供了新的途徑。3.提出了一種整合不同層次的先驗(yàn)生物信息、不同來源的生物數(shù)據(jù)構(gòu)造多層網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)方法,并應(yīng)用到A型流感病毒感染調(diào)控的多層網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。利用A型流感病毒的兩種毒株H1N1和H3N2的五組基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)集,并整合病毒蛋白相互作用關(guān)系、病毒宿主相互作用關(guān)系、宿主蛋白相互作用關(guān)系和轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系等數(shù)據(jù),每一層的網(wǎng)絡(luò)按照傳統(tǒng)的單層網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)造方法構(gòu)建,層和層之間的不同特質(zhì)的聯(lián)系結(jié)合數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘、文獻(xiàn)檢索和優(yōu)化方法,并用Z比分?jǐn)?shù)的統(tǒng)計(jì)方法來篩選,得到了病毒蛋白與病毒蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)層、宿主蛋白與宿主蛋白相互作用網(wǎng)路層和宿主基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)層構(gòu)成的三層網(wǎng)絡(luò)。4.基于所構(gòu)建的多層網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),結(jié)合生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘了多個(gè)數(shù)據(jù)集下的保守的重要疾病模塊,基于模塊相似性度量和功能富集分析,我們發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)由44個(gè)基因、蛋白組成的模塊在不同毒株的流感病毒復(fù)制的三個(gè)步驟(融合和脫殼；病毒核糖核蛋白從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)；組裝和出芽)中都在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮了重要的作用,而不同毒株H1N1和H3N2的特異性模塊主要是在細(xì)胞核中執(zhí)行功能。為了進(jìn)一步解析流感病毒復(fù)制過程的特征,采用奇異值分解的方法識(shí)別了多層網(wǎng)絡(luò)中的重要的生物組分,并基于超幾何累積分布函數(shù)計(jì)算重要的生物組分與上述疾病模塊之間重疊的顯著性,結(jié)果表明識(shí)別的關(guān)鍵的生物組分是顯著富集在重要的疾病模塊中,進(jìn)一步驗(yàn)證了識(shí)別的疾病模塊的可靠性。為揭示流感病毒復(fù)制的分子機(jī)制提供了理論預(yù)測(cè)。本論文中提出的構(gòu)建動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)和多層網(wǎng)絡(luò)的方法,以及基于網(wǎng)絡(luò)分析得到的定量指標(biāo),都可以進(jìn)一步推廣應(yīng)用到其他的生物問題和生物大數(shù)據(jù)的整合中。
[Abstract]:This paper presents a new method and a new idea for the prevention , diagnosis and treatment of complex diseases from two different network layers of dynamic network and multi - layer network . 4 . Based on the topological structure of the multi - layer network constructed , the conserved important disease module under multiple data sets is excavated from the bioinformatics database . Based on the module similarity measure and the function enrichment analysis , we find that one of the 44 genes and the protein of the protein is replicated in the influenza virus of different strains ( fusion and shelling ;
Nucleoprotein of the virus is transported from the nucleus to the cytoplasm ;
In order to further analyze the characteristics of influenza virus replication , the important biological components in the multi - layer network are identified by the method of singular value decomposition .
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：O157.5

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本文編號(hào)：2118228