發(fā)布時(shí)間：2018-05-15 00:36

  本文選題：Zdhhc15b + DHHC蛋白　； 參考：《山東大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：對(duì)于大多數(shù)蛋白質(zhì)來(lái)說(shuō),多肽鏈翻譯后還要進(jìn)行多種加工修飾才具備生物學(xué)活性。蛋白質(zhì)翻譯后修飾的主要方式有：磷酸化、糖基化、脂質(zhì)化等等。棕櫚酰化作為脂質(zhì)化修飾方式的一種,其功能是由DHHC蛋白質(zhì)執(zhí)行的。DHHC蛋白最早是在釀酒酵母中發(fā)現(xiàn)的,正向遺傳篩選結(jié)果表明Erf2/Erf4和Akrl是酵母中的DHHC蛋白,都富含特征性鋅指樣(Zinc finger)-DHHC (Aspartate-histidine-histidine-cysteine)結(jié)構(gòu)域,負(fù)責(zé)RAS2和酵母酪蛋白激酶2的修飾。除了在酵母已確定的7種DHHC蛋白,哺乳動(dòng)物已發(fā)現(xiàn)23種DHHC家族成員,這些DHHC蛋白又被細(xì)分為不同的亞家族。2004年,Bredt DS研究小組完成了人類及小鼠基因組23種DHHC基因的克隆與鑒定,與此同時(shí),蛋白質(zhì)組學(xué)和影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,加速了人們對(duì)這類蛋白功能的認(rèn)識(shí)。家族遺傳分析結(jié)果表明DHHC蛋白質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和相關(guān)神經(jīng)疾病的病發(fā)過(guò)程中起到重要的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于精神分裂癥和其它精神障礙來(lái)說(shuō)DHHC8是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素；ZDHHC12參與淀粉樣前體蛋白(APP)的運(yùn)輸和代謝調(diào)節(jié),提示ZDHHC12可能參與阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease, AD)的發(fā)生；DHHC17被鑒定為亨廷頓相互作用蛋白；染色體X和ZDHHC15基因之間的平衡相互易位導(dǎo)致ZDHHC15轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物缺失,造成X連鎖精神發(fā)育遲滯(X-linked mental retardation, XLMR);另?yè)?jù)報(bào)道ZDHHC9突變與XLMR相關(guān)。隨著對(duì)DHHC蛋白底物研究的日益深入,人們發(fā)現(xiàn)多種神經(jīng)蛋白可被DHHC蛋白修飾,從而在神經(jīng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用,如突觸的形成和生長(zhǎng)、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、離子通路的調(diào)節(jié)、調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、命運(yùn)決定等。研究表明DHHC3參與突觸功能作用；而DHHC5參與體外培養(yǎng)的神經(jīng)元分化過(guò)程。上述研究提示DHHC蛋白家族成員在神經(jīng)系統(tǒng)正常結(jié)構(gòu)的建立以及功能的完善過(guò)程中發(fā)揮著舉足輕重的作用,但具體的作用機(jī)制還不清楚。因此闡明DHHC蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用及分子調(diào)控機(jī)制成為近年來(lái)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。此外,隨著生活節(jié)奏的加快,抑郁癥的發(fā)病率逐年上升。雖然人類在抑郁癥的研究方面付出了大量的努力,但對(duì)其發(fā)病機(jī)制仍知之甚少。同時(shí),抗抑郁藥發(fā)揮其治療作用的分子和細(xì)胞機(jī)制尚未給出很好的解釋。早期關(guān)于抑郁癥的病理生理學(xué)假說(shuō)是基于主要的神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色氨(5-hydroxy tryptamine,5-HT)和去甲腎上腺素(Norepinephrine, NE)的釋放減少。因此,5-羥色氨和去甲腎上腺素成為目前抑郁癥治療的措施和藥物開(kāi)發(fā)的主要目標(biāo)。但隨著神經(jīng)生物學(xué)的發(fā)展,簡(jiǎn)單的神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)無(wú)法解釋抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。最近,神經(jīng)元的神經(jīng)生成作用的降低為抑郁癥提供了嶄新的生物學(xué)和細(xì)胞學(xué)研究基礎(chǔ)。有研究表明抗抑郁藥可能會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元再生增加細(xì)胞數(shù)目從而達(dá)到治療抑郁癥的目的,但具體的作用機(jī)制還尚未明確。隨著斑馬魚(yú)基因組測(cè)序工程的完成,人們發(fā)現(xiàn)斑馬魚(yú)的基因與人類的基因保守程度達(dá)到85%；此外,斑馬魚(yú)胚胎透明,可以在鏡下準(zhǔn)確觀察其組織器官的發(fā)育過(guò)程以及基因在生物體內(nèi)的表達(dá)模式,使得斑馬魚(yú)成為研究人類疾病的理想模式動(dòng)物。同時(shí),斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育遺傳學(xué)技術(shù)的逐步建立和完善也為斑馬魚(yú)的人類疾病模型的建立和分析提供了良好的基礎(chǔ)。本實(shí)驗(yàn)用斑馬魚(yú)作為模式動(dòng)物,同時(shí)探討了DHHC家族成員Zdhhcl5b以及抗抑郁藥物bupropion在斑馬魚(yú)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用及機(jī)制。第一章Zdhhcl5b基因調(diào)節(jié)斑馬魚(yú)胚胎間腦多巴胺能神經(jīng)元分化的研究背景介紹DHHC 15 (zinc finger DHHC-type containing 15)是哺乳動(dòng)物23種DHHC蛋白中的第15號(hào)成員。該基因是由332個(gè)氨基酸組成的跨膜蛋白,具有四個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)DHHC (Aspartate-histidine-histidine-cysteine)-CRD (Cysteine rich domain)特征結(jié)構(gòu)域。與其他成員相比,目前對(duì)DHHC 15的研究報(bào)道還比較少,且停留于體外水平。據(jù)報(bào)道,DHHC 15與X連鎖精神發(fā)育遲滯相關(guān),且DHHC 15可以修飾相應(yīng)的神經(jīng)蛋白,這提示DHHC15在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起到重要作用。但是,DHHC15在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中的功能和機(jī)制尚不明確。分析斑馬魚(yú)DHHC基因發(fā)現(xiàn)Zdhhcl5b與哺乳動(dòng)物DHHC 15同源且兩者編碼的氨基酸序列高度保守。因此,本研究利用斑馬魚(yú)作為模式動(dòng)物,通過(guò)注射norpholino建立人類DHHC 15的同源基因Zdhhcl5b的下調(diào)模型,利用斑馬魚(yú)胚胎整封原位雜交(Whole-mount in situ hybridization, WISH)、整封免疫熒光、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction, PCR)、免疫組化、行為學(xué)檢測(cè)等方法研究Zdhhcl5b對(duì)斑馬魚(yú)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響,并深入探討了其在斑馬魚(yú)間腦多巴胺能神經(jīng)元(dopaminergic neurons, DA neuron)分化中的作用及其機(jī)制。研究?jī)?nèi)容首先,為了了解Zdhhcl5b在斑馬魚(yú)早期胚胎發(fā)育中的表達(dá)模式,本課題設(shè)計(jì)了Zdhhcl5b的特異性引物及地高辛標(biāo)記的反義RNA探針,利用RT-PCR和原位雜交(whole-mount in situ hybridization, WISH)技術(shù)檢測(cè)Zdhhcl5b在斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育各時(shí)期的表達(dá)以及分布情況。原位雜交結(jié)果顯示,Zdhhcl5b是母源性表達(dá),并且從18hpf到48hpf, Zdhhcl5b大量存在于腦區(qū),尤其是間腦。RT-PCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Zdhhcl5b的表達(dá)從75%外包期開(kāi)始增加,18hpf到72hpf逐漸達(dá)到峰值。提示Zdhhcl5b可能在斑馬魚(yú)間腦發(fā)育中的特定階段發(fā)揮重要作用。為了確定Zdhhcl5b是否作用于斑馬魚(yú)間腦發(fā)育,本實(shí)驗(yàn)利用反向遺傳學(xué)手段,設(shè)計(jì)合成Zdhhcl5b morpholino (MO),在斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育1cell時(shí)期進(jìn)行顯微注射建立Zdhhcl5b下調(diào)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,Zdhhcl5b抑制后斑馬魚(yú)發(fā)育至24hpf時(shí)出現(xiàn)間腦發(fā)育缺陷。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)Zdhhcl5b基因下調(diào)表達(dá)導(dǎo)致斑馬魚(yú)學(xué)習(xí)認(rèn)知障礙。提示Zdhhcl5b參與斑馬魚(yú)間腦發(fā)育并在此過(guò)程中發(fā)揮重要作用。多巴胺能神經(jīng)元(dopaminergic neuron, DA neuron),作為脊椎動(dòng)物間腦的重要組成部分,在認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)控制和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。Zdhhcl5b下調(diào)表達(dá)引起的間腦發(fā)育缺陷和學(xué)習(xí)認(rèn)知障礙促使本課題進(jìn)一步研究Zdhhcl5b在多巴胺能神經(jīng)元發(fā)育中的潛在作用。酪氨酸羥化酶(Tyrosine hydroxylase, TH)和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(dopamine transporter, DAT)是多巴胺能神經(jīng)元的特異性標(biāo)記物。首先,TH免疫熒光發(fā)現(xiàn)TH與Zdhhc15b表達(dá)區(qū)域重疊,這是Zdhhc15b可能會(huì)參與多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育的直接證據(jù)。其次,RT-PCR結(jié)果顯示Zdhhc15b基因下調(diào)后TH/DAT表達(dá)量在24hpf明顯降低,而膠質(zhì)細(xì)胞和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)48hpf元標(biāo)記物的表達(dá)沒(méi)有明顯變化,這一結(jié)果提示特異性地作用于多巴胺Zdhhc15b能神經(jīng)元發(fā)育。為了驗(yàn)證這一推論,本研究采用TH和DAT原位雜交、TH整封免疫熒光、TH蛋白質(zhì)印跡(WB)等技術(shù)檢測(cè)TH和在DAT和蛋白水平mRNA的表達(dá)變化。結(jié)果顯示,基因下調(diào)后斑馬魚(yú)腹側(cè)間腦Zdhhc15b標(biāo)記的TH/DAT陽(yáng)性多巴胺能神經(jīng)元較少,且TH蛋白質(zhì)表達(dá)量降低。以上結(jié)果提示特異性地參與了斑馬魚(yú)腹側(cè)間腦多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育過(guò)程。Zdhhc15b多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞捕獲分化信號(hào)獲得分化特征,最終成長(zhǎng)為成熟的多巴胺能神經(jīng)元。為了研究影響多巴胺能神經(jīng)元發(fā)育的具體階段,首先Zdhhc15b進(jìn)行了原位雜交和BrdU摻入實(shí)驗(yàn)。結(jié)果分析表明,PCNA下調(diào)前后Zdhhc15b多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞的增殖周期與對(duì)照相比無(wú)明顯變化。因此推斷,對(duì)多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞的增殖沒(méi)有影響；多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)Zdhhc15b胞增殖的結(jié)果就是多巴胺前體神經(jīng)元的增加,ngnl是多巴胺能神經(jīng)元的標(biāo)記物。為了進(jìn)一步檢測(cè)對(duì)多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞特性獲得的影響,開(kāi)展了Z dhhc15b原位雜交實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示,ngn1在ngn1下調(diào)前后等量表達(dá),這表明多Zdhhc15b巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞的特性獲得與的作用無(wú)關(guān)；接下來(lái)為了檢測(cè)Zdhhc15b對(duì)多巴胺能神經(jīng)元存活的影響,本實(shí)驗(yàn)用吖啶橙染色法檢測(cè)巴胺能神Zdhhc15b經(jīng)元的凋亡情況。染色結(jié)果表明,細(xì)胞凋亡在下Zdhhc15b調(diào)前后沒(méi)有明顯變化,提示不影響多巴胺能神經(jīng)元的凋亡；接下來(lái)為了確定多巴胺能神經(jīng)元Zdhhc15b分化過(guò)程是否需要調(diào)節(jié),本課題進(jìn)行了多巴胺能神經(jīng)元分化相關(guān)基因Zdhhc15b的原位雜交實(shí)驗(yàn)和其他相關(guān)因子的nurr1篩選實(shí)驗(yàn)。RT-PCR是多巴胺能神Nurr1經(jīng)元分化的標(biāo)記物,原位雜交結(jié)果顯示,在基因下調(diào)后其表達(dá)量明顯Zdhhc15b降低。同時(shí),結(jié)果顯示,參與多巴胺能神經(jīng)元分化的作用因子RT-PCR在lmx1a、 foxA、pitx3下調(diào)后表達(dá)量降低；與此相反,en1/2和ebf2的表達(dá)量Zdhhc15b在下調(diào)前后沒(méi)有顯著變化。提示Zdhhc15b特異性調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)Zdhhc15b元分化過(guò)程。進(jìn)一步用技術(shù)篩選與多巴胺能神經(jīng)元發(fā)育分化相關(guān)信號(hào)通RT-PCR路發(fā)現(xiàn),和Shh (SonicHedgehog)信號(hào)通路交互作用于W nt/β-cateninZdhhc15b調(diào)節(jié)的多巴胺能神經(jīng)元分化過(guò)程。提示Zdhhcl5b可能通過(guò)Shh(SonicHedgehog)和Wnt/β-catenin信號(hào)通路召募相關(guān)的作用因子特異性調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元分化。結(jié)論本課題使用斑馬魚(yú)作為模式生物,首次研究了Zdhhcl5b在斑馬魚(yú)體內(nèi)的時(shí)空表達(dá)模式。結(jié)果顯示,Zdhhcl5b在斑馬魚(yú)間腦高表達(dá),并呈現(xiàn)階段特異性。注射嗎啉代寡核苷酸建立Zdhhcl5b下調(diào)模型,發(fā)現(xiàn)Zdhhcl5b下調(diào)導(dǎo)致斑馬魚(yú)腹側(cè)間腦區(qū)域成熟的多巴胺能神經(jīng)元減少,從而導(dǎo)致間腦發(fā)育缺陷以及相應(yīng)的學(xué)習(xí)認(rèn)知障礙。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),下調(diào)斑馬魚(yú)Zdhhcl5b表達(dá)影響斑馬魚(yú)腹側(cè)間腦多巴胺能神經(jīng)元的分化。Zdhhcl5b下調(diào)后foxA2, lmx1a和pitx3表達(dá)量降低。由此得出結(jié)論,Zdhhcl5b可能通過(guò)Shh和Wnt/β-catenin信號(hào)通路召募一系列的多巴胺能神經(jīng)元分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子影響多巴胺能神經(jīng)元分化。也就是說(shuō)通過(guò)調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的分化,Zdhhcl5b充當(dāng)決定性因素,調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞向成熟多巴胺能神經(jīng)元命運(yùn)的轉(zhuǎn)化。本研究加深了對(duì)DHHC蛋白家族在神經(jīng)發(fā)育中功能的理解,同時(shí)為多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育的研究,特別是為多巴胺能神經(jīng)元功能障礙引起的疾病(如阿爾茨海默和帕金森氏病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病)的研究和臨床治療提供了新的線索。第二章bupropion于斑馬魚(yú)腹側(cè)間腦多巴胺能神經(jīng)元的增殖和保護(hù)作用背景介紹抑郁癥是一種常見(jiàn)的具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率和高致殘率等特點(diǎn)的精神疾病。抑郁癥發(fā)病率近年來(lái)有逐漸增高的趨勢(shì),在普通人群中的發(fā)病率男性為5%-12%,女性為10%～25%。抑郁癥已經(jīng)成為威脅人們心身健康的一大隱患。Bupropion是一種氨基酮類新型抗抑郁藥物。隨著對(duì)bupropion的深入研究也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了其在戒煙、改善酒精依賴、注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit hyperactive disorder, ADHD)等疾病方面的治療作用。盡管有這些重要進(jìn)展,其作用機(jī)制尚未完全了解。此外,有研究表明抗抑郁藥可能會(huì)通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)元再生增加神經(jīng)元數(shù)目達(dá)到治療抑郁癥的目的。眾所周知,多巴胺能神經(jīng)元與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān),那么bupropion對(duì)多巴胺能神經(jīng)元有什么作用,其機(jī)制是什么是本課題研究的科學(xué)問(wèn)題。本研究用斑馬魚(yú)作為模式生物,建立多巴胺能神經(jīng)元的MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)損傷模型,分別從體內(nèi)、體外兩個(gè)方面通過(guò)胚胎整封原位雜交(Whole-mount in situ hybridization, WISH)、整封免疫熒光、細(xì)胞免疫組化、行為學(xué)檢測(cè)等方法研究了bupropion對(duì)斑馬魚(yú)多巴胺能神經(jīng)元的作用,并深入探討了其機(jī)制。研究?jī)?nèi)容為了檢測(cè)bupropion對(duì)多巴胺能神經(jīng)元是否有作用,本課題首先建立了多巴胺能神經(jīng)元的MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPT P)損傷模型。實(shí)驗(yàn)分為對(duì)照組、MPTP (5ug/mL)、bupropion (100、300μM)+MPTP組。TH/DAT原位雜交/TH免疫熒光結(jié)果顯示,在斑馬魚(yú)腹側(cè)間腦區(qū)域出現(xiàn)TH標(biāo)記的多巴胺能神經(jīng)元,MPTP (5μg/mL)處理組的多巴胺能神經(jīng)元與對(duì)照比相比明顯減少；而bupropion可以改善MPTP對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷,bupropion處理后斑馬魚(yú)胚胎腹側(cè)間腦多巴胺能神經(jīng)元比損傷組明顯增多并呈濃度依賴型。為了進(jìn)一步確認(rèn)bupropion對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的作用,取斑馬魚(yú)間腦進(jìn)行了多巴胺能神經(jīng)元的體外培養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)分為對(duì)照組、MPP+(10μM)、bupropion+MPP+C 75μM),TH免疫熒光檢測(cè)多巴胺能神經(jīng)元陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目。結(jié)果顯示bupropion可以改善MPP+對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷,bupropion處理組TH陽(yáng)性多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目比MPP+組明顯增多,結(jié)果與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)一致。為了進(jìn)一步檢鋇bupropion對(duì)多巴胺能神經(jīng)元功能的影響本課題進(jìn)行了T迷宮實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明bupropion可以改善MPTP引起的斑馬魚(yú)認(rèn)知功能障礙。以上結(jié)果提示bupropion對(duì)斑馬魚(yú)間腦多巴胺能神經(jīng)元發(fā)育過(guò)程起到重要作用。鑒于bupropion處理后TH+/DAT+神經(jīng)元的數(shù)目的增加,這促使本文檢測(cè)定bupropion對(duì)多巴胺能神經(jīng)元是否有保護(hù)作用。為此,在斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育24hpf和48hpf時(shí)期進(jìn)行吖啶橙染色實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,MPTP損傷組的多巴胺能神經(jīng)元凋亡數(shù)目增多,而bupropion處理組的多巴胺能神經(jīng)元的凋亡數(shù)目比MPTP損傷組明顯減少。提示bupropion對(duì)多巴胺能神經(jīng)元具有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物對(duì)抑郁癥的治療都需要比較長(zhǎng)的療程,有人提出抗抑郁藥物可能通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)元增殖達(dá)到神經(jīng)元數(shù)目增加的效果,從而達(dá)到治療的目的。為了檢測(cè)bupropion對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)生成作用,首先開(kāi)展了PCNA原位雜交和BrdU摻入實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明斑bupropion處理組多巴胺能神經(jīng)元存在的PT(posteriortuberculum, PT)區(qū)域處于增殖狀態(tài)的神經(jīng)元明顯多于MPTP損傷組。提示bupropion對(duì)多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞增殖有重要作用。Ngn1是多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞的特異性標(biāo)記物,ngnl原位雜交結(jié)果顯示,bupropion處理組的ngnl表達(dá)量比MPTP損傷組明顯增強(qiáng)。為了進(jìn)一步證明bupropion的神經(jīng)生成作用,當(dāng)斑馬魚(yú)發(fā)育至16-18hp耐取多巴胺前體神經(jīng)元進(jìn)行體外培養(yǎng),ngnl免疫熒光結(jié)果顯示bupropion處理組與MPP+組相比,處于增殖狀態(tài)的多巴胺前體神經(jīng)元數(shù)目明顯增多,與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。以上結(jié)果提示,bupropion在多巴胺前體神經(jīng)元增殖過(guò)程中發(fā)揮重要作用。與多巴胺能神經(jīng)元再生和前期誘導(dǎo)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子篩選發(fā)現(xiàn),bupropion處理組的enl、en2的表達(dá)量比MPTP組明顯升高,推測(cè)bupropion可能通過(guò)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的增殖再生,但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。結(jié)論抑郁癥發(fā)病機(jī)制及抗抑郁藥物主要治療機(jī)制目前還不清楚,而且由于缺乏人類臨床研究,這是目前面臨的一個(gè)重大科學(xué)問(wèn)題。本研究發(fā)現(xiàn)bupropion具有保護(hù)和促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元再生的作用,這將深化人們對(duì)bupropion作為抗抑郁藥物的治療機(jī)制的認(rèn)識(shí)。同時(shí),bupropion對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的再生可能為抑郁癥或相關(guān)精神疾病的治療提供新的靶標(biāo)。此外,對(duì)參與多巴胺能神經(jīng)元發(fā)育的細(xì)胞及分子機(jī)制的全面了解,將大大推動(dòng)對(duì)抑郁癥的治療和多巴胺能神經(jīng)元功能障礙引起的其他精神疾病的藥物治療。
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【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R338
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本文編號(hào)：1890201