本文關(guān)鍵詞：通過對蛋白質(zhì)活性中心的比對揭示結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)》 2015年

通過對蛋白質(zhì)活性中心的比對揭示結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系

張寅良  

【摘要】：生物信息學(xué)是綜合數(shù)學(xué),統(tǒng)計,計算機等方法來處理生物數(shù)據(jù),解決生物問題的學(xué)科。結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)側(cè)重于對生物大分子結(jié)構(gòu)的研究。本論文研究了結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)中的活性中心結(jié)構(gòu)比對方法在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能關(guān)系研究中的應(yīng)用。我們系統(tǒng)的分析比較了具有相同或相近功能的酶的催化活性中心,獲得關(guān)于催化機理的新假設(shè),并通過量子化學(xué)計算進行驗證,或者提供酶-抑制劑結(jié)合特異性與活性中心結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)規(guī)律,幫助更高專一性的抑制劑的設(shè)計。 具體地,我們選擇了兩類酶,分別作為研究對象：一類是(β/α[)8折疊類型(又叫TIM-barrel fold,根據(jù)磷酸丙糖異構(gòu)酶triosephosphate isomerase命名)的糖苷水解酶(Glycoside Hydrolases,GH),另一類是人類蛋白激酶。 TIM桶折疊類型是蛋白質(zhì)中最古老的折疊類型之一,此類蛋白成員之間,即使序列相似性非常低,折疊的結(jié)構(gòu)卻很相似。TIM折疊類型的蛋白質(zhì)覆蓋了多種完全不同的蛋白質(zhì)家族,可以催化多種毫無關(guān)聯(lián)的反應(yīng)。這種一個折疊類型多個功能的特別情況使得我們對TIM折疊類型的蛋白很感興趣,對它的活性中心的研究顯得至關(guān)重要。TIM桶折疊類型的蛋白中,有三分之一都是糖苷水解酶。糖苷水解酶廣泛存在于幾乎所有生物體內(nèi),參與各種糖原的合成和降解。 一些特定糖苷水解酶的缺乏或變異會導(dǎo)致一系列的發(fā)育障礙乃至死亡。對糖苷水解酶催化機理的研究源遠流長。從1953年Koshland提出基本的反應(yīng)機理開始,隨著后續(xù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)測定方法的成熟,越來越多的糖苷水解酶結(jié)構(gòu)出現(xiàn),大量點突變實驗酶動力學(xué)實驗及計算機模擬為大規(guī)模系統(tǒng)的研究糖苷水解酶機理提供了可能。 我們比對了130個親源關(guān)系較遠,但是催化作用相似的TIM桶折疊類型糖苷水解酶的活性中心。這些糖苷水解酶主要采用了兩種催化機理。一是經(jīng)典的構(gòu)象保持型反應(yīng)機理,另一種是底物參與催化的構(gòu)象保持型反應(yīng)機理。這兩種機理均需要一個氨基酸作為廣義酸堿參與反應(yīng)過程�；诙嗷钚灾行谋葘π畔�,這些糖苷水解酶的活性中心可以被歸至六大類。而其中與廣義酸堿相互作用的氫鍵可能對催化起了重要作用。從頭計算的結(jié)果表明,這些保守殘基與廣義酸堿的作用可以降低17-20kcal/mol的反應(yīng)能壘,說明這些保守的相互作用是化學(xué)上非常重要的,而這種降低能壘的現(xiàn)象主要是由于質(zhì)子從廣義酸轉(zhuǎn)移到離去基團發(fā)生在親核攻擊過渡態(tài)之前。此外,在兩類底物參與反應(yīng)的活性中心中,底物親核基團與一個趨同進化而來的酪氨酸形成保守的相互作用。這個相互作用對反應(yīng)能壘似乎沒有起到降低作用,但是它在另一方面降低了反應(yīng)熵,對催化同樣起到了不可或缺的作用。 另一類是人類蛋白激酶(human protein kinase),我們通過對比所有結(jié)構(gòu)可用的人類蛋白激酶的活性中心,找出在保守的口袋中高度分化的氨基酸位點,并結(jié)合了激酶與抑制劑的結(jié)合信息,計算了激酶高度分化的位點與抑制劑結(jié)合情況的互信息,找出了不同激酶選擇性結(jié)合不同抑制劑的相關(guān)氨基酸位點,最后通過機器學(xué)習(xí)的方法,對抑制劑與激酶結(jié)合情況進行了反預(yù)測,驗證了這些位點的重要性。 此外,我們還將結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的方法擴展到藥物重利用的領(lǐng)域。一款新藥,從研發(fā)到上市,是一個非常耗時耗力的過程。而一些已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物,陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)對非靶標(biāo)疾病也有一定療效。已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物,是已經(jīng)通過各種體外體內(nèi)實驗及臨床檢驗被證明是安全的藥物,如果能對這些藥物開發(fā)出新的用途,將大大省時省力。在此,我們利用結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的方法,搜集了所有美國食品藥品監(jiān)督管理局(US Food and Drug Administration,簡稱FDA)批準(zhǔn)上市的藥物,對其靶標(biāo)蛋白與惡性瘧疾疾病蛋白做了基于活性中心的結(jié)構(gòu)比對,構(gòu)建了一個藥物-疾病蛋白網(wǎng)絡(luò)(drugome),相當(dāng)于一個虛擬高通量篩選。高連接度的藥物表示與多個疾病蛋白都有可能有相互作用,可以作為進一步篩選研究的新的抗瘧疾藥物。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：Q51
【目錄】：

下載全文 更多同類文獻

CAJ全文下載

(如何獲取全文？ 歡迎：購買知網(wǎng)充值卡、在線充值、在線咨詢)

CAJViewer閱讀器支持CAJ、PDF文件格式

【共引文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 安雄博;武肖坤;明燈明;;通過構(gòu)建蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域功能模版庫做基于氨基酸序列的蛋白質(zhì)功能位點預(yù)測(英文)[J];復(fù)旦學(xué)報(自然科學(xué)版);2013年06期

2 Xue-Juan Li;Yuan Huang;Fu-Min Lei;;Complete mitochondrial genome sequence of Bonasa sewerzowi(Galliformes: Phasianidae) and phylogenetic analysis[J];Zoological Systematics;2014年03期

3 王勤;李曉琴;馬帥;;α/β類蛋白折疊中π-π相互作用的特異性[J];高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報;2014年12期

4 王瀚;趙淑玲;何九軍;楊小錄;周峰;侯穎春;;哺乳動物BMP4蛋白功能位點的進化蹤跡分析[J];動物學(xué)雜志;2015年01期

5 張植平;劉志華;李小明;楊麒;羅琨;楊慧;王子龍;;混合酶強化剩余污泥微生物燃料電池性能[J];環(huán)境工程學(xué)報;2013年08期

6 周旻;;夫西地酸發(fā)酵培養(yǎng)基的初步優(yōu)化[J];煤炭與化工;2013年05期

7 龔家瑜;高大啟;李洪林;;基于等值面的分子溶劑可及表面快速生成算法[J];華東理工大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);2013年05期

8 HU Hao;;Wild-type and molten globular chorismate mutase achieve comparable catalytic rates using very different enthalpy/entropy compensations[J];Science China(Chemistry);2014年01期

9 張佳;閆敬;戴夢;任志紅;;夫西地酸生產(chǎn)菌復(fù)合誘變育種及發(fā)酵培養(yǎng)基的優(yōu)化研究[J];化學(xué)與生物工程;2014年06期

10 趙亞雪;唐赟;;蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用及其抑制劑研究進展[J];生命科學(xué);2007年05期

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 孟烜宇;兩類重要蛋白的分子動力學(xué)模擬及蛋白質(zhì)對接方法的研究[D];吉林大學(xué);2011年

2 李洪林;藥物發(fā)現(xiàn)及靶向虛擬篩選的算法與程序設(shè)計[D];大連理工大學(xué);2005年

3 張青葉;基于靶酶結(jié)構(gòu)的新型抑制劑先導(dǎo)化合物的合理設(shè)計與篩選研究[D];華中師范大學(xué);2008年

4 邱智軍;蛋白質(zhì)結(jié)合位點預(yù)測方法研究與應(yīng)用[D];大連理工大學(xué);2012年

5 夏李群;蛇根木蘿卡辛糖苷酶三維結(jié)構(gòu)表征及底物特異性機制研究[D];浙江大學(xué);2013年

6 任菲;基于蛋白質(zhì)聚類的同源建模結(jié)構(gòu)預(yù)測研究[D];中南大學(xué);2013年

7 張秀梅;木質(zhì)納米纖維素可視化建模與分子動力學(xué)研究[D];東北林業(yè)大學(xué);2013年

8 趙東宇;人類蛋白共進化網(wǎng)絡(luò)研究與交互式轉(zhuǎn)錄組注釋系統(tǒng)構(gòu)建[D];中國科學(xué)院北京基因組研究所;2013年

9 俞書浩;功能基因組學(xué)和化學(xué)信息學(xué)協(xié)同的藥物研發(fā)數(shù)據(jù)挖掘方法[D];上海交通大學(xué);2013年

10 劉秀嶶;四突跳小蜂亞科分子系統(tǒng)發(fā)育及中國長脈跳小蜂屬的分類[D];東北林業(yè)大學(xué);2012年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 何靜;基于計算幾何及序列保守性的蛋白質(zhì)活性位點預(yù)測[D];上海交通大學(xué);2011年

2 徐旸;基于濾波器和時頻分析的生物序列位點識別[D];大連海事大學(xué);2008年

3 李禹;人類核糖核苷酸還原酶的模擬分子對接[D];浙江大學(xué);2012年

4 張璠;十字花科植物的DNA條形碼研究[D];山東師范大學(xué);2013年

5 潘鵬程;解脂耶氏酵母基因組規(guī)模代謝網(wǎng)絡(luò)模型的構(gòu)建及分析[D];華東理工大學(xué);2013年

6 段曉云;代表性纖維素酶家族活性架構(gòu)的功能位點分析[D];山東大學(xué);2013年

7 朱蓓霖;麥芽糖α淀粉酶和谷氨酰內(nèi)切酶基因的克隆、表達及活性研究[D];華東師范大學(xué);2013年

8 張帥;藥用植物天南星中有效成分的篩選和藥理學(xué)研究[D];鄭州大學(xué);2013年

9 孫勇;基于關(guān)鍵字樹和滑動窗口的大規(guī)模生物遺傳序列的算法研究[D];西南大學(xué);2013年

10 謝躍;四種蛔科貝蛔屬線蟲線粒體基因組全序列的測定與分析[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2012年

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 廈門大學(xué)化學(xué)系催化教研室固氮研究組;固氮酶的活性中心模型和催化作用機理[J];中國科學(xué);1976年05期

2 ;固氮酶的活性中心模型和催化作用機理[J];Science in China,Ser.A;1976年05期

3 岳俊杰,劉曉紅,劉小蘭,宿秀梅,繆方明;一種新型超氧化物歧化酶的活性中心量子化學(xué)計算[J];天津師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);2002年01期

4 譚復(fù)隆,戚正武;綠豆胰蛋白酶抑制劑的研究——Ⅷ.兩個活性碎片的拆分[J];Acta Biochimica et Biophysica Sinica;1982年02期

5 尹宇新,劉曉紅,孫云,劉小蘭,繆方明;釩模擬超氧化物歧化酶的活性中心計算[J];天津師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);2002年04期

6 張藩賢,林正忠,許志文,林國棟,蔡啟瑞;化學(xué)模擬生物固氮——Ⅶ.乙炔選擇性還原成乙烯作為原子簇活性中心多核絡(luò)合活化底物的一種判據(jù)[J];廈門大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);1980年02期

7 賈穎萍,鄭學(xué)仿,胡皆漢;紫外-可見吸收光譜法研究細胞色素C活性中心鐵離子與微量元素的相互作用[J];光譜學(xué)與光譜分析;2001年02期

8 曹守鏡,林瑞霞,曾金龍,許翩翩,陳德安;烯烴聚合高效催化劑化學(xué)負載機理和活性中心性質(zhì)——Ⅰ.紅外吸收光譜研究[J];廈門大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);1980年01期

9 ;關(guān)于固氮酶的作用機理和活性中心結(jié)構(gòu)[J];廈門大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);1974年01期

10 黃開輝;氨合成鐵催化劑活性中心模型及分子氮的絡(luò)合活化[J];廈門大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);1978年03期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 李微雪;;金屬/氧化物界面催化反應(yīng)活性中心設(shè)計的理論研究(英文)[A];中國化學(xué)會第28屆學(xué)術(shù)年會第13分會場摘要集[C];2012年

2 范志強;張樂天;傅智盛;董奇;樓均勤;屠嵩濤;;負載型鈦系Ziegler-Natta催化劑的活性中心分布與聚合機理研究[A];2009年全國高分子學(xué)術(shù)論文報告會論文摘要集（下冊）[C];2009年

3 孫科舉;范峰滔;王長號;夏海岸;馮兆池;李微雪;李燦;;鈦硅分子篩活性中心的共振拉曼光譜及活性表征研究[A];第十五屆全國光散射學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];2009年

4 姚平利;徐偉;陳維維;周文茜;高子偉;;MCM-41表面高分散TiO_2的制備[A];中國化學(xué)會第28屆學(xué)術(shù)年會第8分會場摘要集[C];2012年

5 董梅;王建國;王國富;秦張峰;;分子篩活性中心遷移規(guī)律的原位XAFS研究[A];第十五屆全國分子篩學(xué)術(shù)大會論文集[C];2009年

6 沈顯榮;樓均勤;傅智盛;范志強;;噻吩酰氯淬滅法測定非均相Ziegler-Natta催化體系的活性中心數(shù)[A];2011年全國高分子學(xué)術(shù)論文報告會論文摘要集[C];2011年

7 蘆振江;胡磊;;雷珀(Reppe)法生產(chǎn)BDO中的雷尼鎳催化劑活性本質(zhì)的探討[A];石化產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新·綠色·可持續(xù)發(fā)展——第八屆寧夏青年科學(xué)家論壇石化專題論壇論文集[C];2012年

8 李林;林堅;王曉東;王愛琴;張濤;;能源和環(huán)境催化研究中的吸附量熱應(yīng)用[A];“國際化學(xué)年在中國”——中國化學(xué)會第三屆全國熱分析動力學(xué)與熱動力學(xué)學(xué)術(shù)會議暨江蘇省第三屆熱分析技術(shù)研討會論文集[C];2011年

9 范峰滔;馮兆池;李燦;;催化材料合成及反應(yīng)活性中心的光譜表征研究[A];第十七屆全國光散射學(xué)術(shù)會議摘要文集[C];2013年

10 楊廷錄;馮良波;沈師孔;汪漢卿;;Li摻雜的ZnO上[Li~+O~-]離子對生成的EPR研究[A];第七屆全國波譜學(xué)學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];1992年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 徐建興;[N];科技日報;2001年

2 本報記者 張興剛;[N];中國化工報;2013年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前7條

1 張寅良;通過對蛋白質(zhì)活性中心的比對揭示結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2015年

2 王貞;鐵鐵氫化酶活性中心的化學(xué)模擬[D];大連理工大學(xué);2007年

3 陳林;鐵鐵氫化酶活性中心結(jié)構(gòu)與功能模擬[D];大連理工大學(xué);2013年

4 曲和之;ECSOD活性中心的計算機結(jié)構(gòu)模擬及其實驗驗證[D];吉林大學(xué);2009年

5 張樂天;負載型Ziegler-Natta催化劑的乙烯、1-已烯聚合體系機理研究[D];浙江大學(xué);2008年

6 高偉明;基于唯鐵氫化酶活性中心的鐵硫簇合物的合成和催化放氫性能研究[D];大連理工大學(xué);2007年

7 胡曉月;基于多胺配合物的酶中心模擬物熒光標(biāo)記及其應(yīng)用[D];大連理工大學(xué);2013年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前8條

1 鄧海鷹;助催化劑對負載型Ziegler-Natta催化劑活性中心分布的影響[D];浙江大學(xué);2002年

2 張元;Mo/HZSM-5催化劑的活性中心結(jié)構(gòu)及催化活性的理論研究[D];遼寧師范大學(xué);2007年

3 朱洪元;Mo/HMCM-22催化劑活性中心結(jié)構(gòu)和甲烷活化機理的密度泛函計算研究[D];遼寧師范大學(xué);2007年

4 邢雙英;Mo,W/HZSM-5催化劑的活性中心結(jié)構(gòu)及甲烷活化反應(yīng)機理的密度泛函理論研究[D];遼寧師范大學(xué);2010年

5 楊柯;助催化劑調(diào)節(jié)負載型Ziegler—Natta催化劑活性中心分布的作用及其機理[D];浙江大學(xué);2003年

6 岳喬紅;人羧肽酶A1及其活性中心基因的克隆表達及活性鑒定[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2004年

7 李琴;利用生物大分子活性中心元素群態(tài)分布特點詮釋心腦血管相關(guān)疾病[D];北京化工大學(xué);2006年

8 徐芬芬;全鐵氫化酶中二核鐵活性中心的模擬[D];南昌大學(xué);2007年

  本文關(guān)鍵詞：通過對蛋白質(zhì)活性中心的比對揭示結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：162262