發(fā)布時(shí)間：2017-12-25 07:47

  本文關(guān)鍵詞：Dishevelled蛋白C末端結(jié)構(gòu)在Wnt信號(hào)通路中的功能研究　出處：《山東大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： Dishevelled Wnt/β-catenin Wnt/PCP C 末端 斑馬魚(yú) 爪蛙

【摘要】：Dishevelled(Dv1或Dsh)作為一個(gè)關(guān)鍵的中間信號(hào)分子介導(dǎo)不同Wnt信號(hào)通路的激活,它包括三個(gè)高度保守的結(jié)構(gòu)域DIX、PDZ和DEP,其中DIX結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)經(jīng)典Wnt信號(hào),DEP結(jié)構(gòu)域在非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中起作用,而中間的PDZ結(jié)構(gòu)域在兩種通路中都起作用。Dv1的C末端結(jié)構(gòu)從無(wú)脊椎動(dòng)物到脊椎動(dòng)物也高度保守,但是它在調(diào)控不同Wnt信號(hào)通路激活中的功能依然不清楚。本研究首先通過(guò)構(gòu)建Dv1不同缺失突變體來(lái)研究C末端結(jié)構(gòu)在經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中的功能。結(jié)果表明C末端結(jié)構(gòu)的缺失導(dǎo)致Dv1在經(jīng)典Wnt信號(hào)中的活性下調(diào),特別是C末端缺失最后8個(gè)氨基酸的突變體Xdsh-CA8與野生型Dv1相比能明顯下調(diào)經(jīng)典Wnt信號(hào)的激活,且具有劑量依賴效應(yīng)。而Xdsh-CA8與野生型Dv1相比,更容易影響斑馬魚(yú)胚胎原腸期細(xì)胞的集中延伸運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)PCP缺陷,增強(qiáng)非經(jīng)典Wnt/PCP信號(hào)活性。這些結(jié)果表明Dv1蛋白C末端結(jié)構(gòu)差異調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)活性。由于本課題組之前報(bào)道了 Dv1的構(gòu)象變化是由其高度保守的PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合C末端引起,這對(duì)于信號(hào)的特異性非常重要。因此,在本研究中我們提供了進(jìn)一步的證據(jù)表明Dv1的C末端與PDZ結(jié)構(gòu)域的結(jié)合導(dǎo)致Dv1在Wnt信號(hào)通路中的自我抑制。強(qiáng)制結(jié)合C末端與PDZ結(jié)構(gòu)域(突變體Xdsh268/735C形成閉合型構(gòu)象),降低了 Dv1在經(jīng)典Wnt和非經(jīng)典Wnt/PCP信號(hào)中的活性,而干擾C末端與PDZ結(jié)構(gòu)域的相互作用(突變體Xdsh-RFP或Xdsh-GFP或Xdsh-CA8形成開(kāi)放型構(gòu)象),釋放了 Dv1的自我抑制,削弱了其在經(jīng)典Wnt信號(hào)中與LRP6的功能互作,但增加了 Dv1在Wnt/PCP信號(hào)中的特異性,這與增強(qiáng)的Dv1膜定位密切相關(guān)。因此,我們的結(jié)果闡明了 Dv1最后C末端結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的自我抑制在經(jīng)典Wnt/β-catenin和非經(jīng)典Wnt/PCP信號(hào)通路中具有不同的調(diào)控作用。總之,本論文的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了 C末端結(jié)構(gòu)在維持Dv1至合適的自我抑制狀態(tài)的重要性,從而有利于其它相互作用因子共同調(diào)節(jié)信號(hào)特異性的轉(zhuǎn)換。更重要的是,該結(jié)果暗示了 C末端標(biāo)記的Dv1融合蛋白廣泛應(yīng)用于研究Dv1的功能和亞細(xì)胞定位可能不能真實(shí)反映野生型Dv1的作用,因?yàn)檫@些蛋白不能自我抑制。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：Q78

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本文編號(hào)：1331941