本文關(guān)鍵詞：miR-22調(diào)控Ⅰ型干擾素和炎癥因子表達(dá)的分子機(jī)制

  更多相關(guān)文章： miR-22 MAVS poly(I:C) I型干擾素 細(xì)胞因子

【摘要】：miRN A通過堿基序列互補(bǔ)結(jié)合靶基因來降解靶基因mRNA或抑制其轉(zhuǎn)錄后翻譯,是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的關(guān)鍵分子。近年來研究表明miRNA不僅廣泛參與細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞凋亡、器官形成等生理進(jìn)程,還在天然免疫及病毒感染過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。病毒感染及天然免疫通路的激活會(huì)引起miRNA的表達(dá)發(fā)生變化,差異表達(dá)的miRNA進(jìn)而又能調(diào)控天然免疫反應(yīng)和病毒的感染。Poly(I:C)是雙鏈RNA免疫刺激物,poly(I:C)刺激細(xì)胞能夠被細(xì)胞的天然免疫受體識(shí)別,誘導(dǎo)產(chǎn)生I型干擾素和炎癥細(xì)胞因子。本研究旨在以miR-22為研究對(duì)象,探索poly(I:C)和乙型腦炎病毒(Japanese encephalitis virus,JEV)刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過程中miR-22的表達(dá)情況,以及在此過程中miR-22調(diào)控I型干擾素和炎癥因子表達(dá)的分子機(jī)制。主要研究內(nèi)容如下:1.Poly(I:C)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)源性miR-22的上調(diào)表達(dá)Poly(I:C)處理的人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞(U251)和人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SH-SY5Y),用熒光定量PCR檢測(cè)細(xì)胞中miR-22的表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)miR-22的表達(dá)顯著上調(diào),且呈時(shí)間和劑量的依賴性。2.miR-22負(fù)調(diào)控poly(I:C)誘導(dǎo)的I型干擾素和炎癥因子的表達(dá)U251細(xì)胞過表達(dá)miR-22能夠顯著的抑制poly(I:C)誘導(dǎo)的I型干擾素和炎癥因子的表達(dá)。相反,抑制內(nèi)源性的miR-22后,能夠顯著的促進(jìn)poly(I:C)在U251細(xì)胞上誘導(dǎo)的I型干擾素和炎癥因子的表達(dá)。3.miR-22靶向MAVS通過軟件預(yù)測(cè)分析以及熒光素酶、熒光定量PCR、Western Blot等方法驗(yàn)證,證實(shí)了MAVS(Mitochondrial antiviral-signaling protein,MAVS)是miR-22的一個(gè)直接靶標(biāo)。miR-22通過與MAVS基因的3’UTR結(jié)合,抑制細(xì)胞內(nèi)源性MAVS的表達(dá)。4.miR-22通過靶向MAVS負(fù)調(diào)控poly(I:C)誘導(dǎo)的I型干擾素和炎癥因子的表達(dá)過表達(dá)MAVS質(zhì)�？梢曰謴�(fù)miR-22對(duì)poly(I:C)誘導(dǎo)的I型干擾素和炎性因子的抑制作用。沉默MAVS后顯著的抑制poly(I:C)誘導(dǎo)到的I型干擾素和炎癥因子的表達(dá),與過表達(dá)miR-22是一致的效果。此外,miR-22通過靶向MAVS抑制其下游轉(zhuǎn)錄因子IRF3和NF-κB的激活。證明miR-22通過靶向MAVS負(fù)調(diào)控poly(I:C)誘導(dǎo)的I型干擾素和炎癥因子的表達(dá)。5.miR-22促進(jìn)JEV在膠質(zhì)細(xì)胞中的復(fù)制JEV感染U251細(xì)胞能夠誘導(dǎo)miR-22的上調(diào)表達(dá),且呈時(shí)間和劑量的依賴性。而在U251細(xì)胞過表達(dá)miR-22則可以促進(jìn)JEV的增殖。相反,抑制內(nèi)源性miR-22后,會(huì)抑制JEV在U251細(xì)胞上的增殖。本研究首次證明了miR-22在poly(I:C)刺激細(xì)胞過程中的重要作用,鑒定了miR-22的一個(gè)新靶標(biāo)MAVS,揭示了miR-22調(diào)控I型干擾素和炎癥因子表達(dá)的分子機(jī)制,為進(jìn)一步闡明病毒誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)分子機(jī)制提供了一種新思路。
【學(xué)位授予單位】：華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：S852.65

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本文編號(hào)：1304652