發(fā)布時(shí)間：2017-12-17 20:09

  本文關(guān)鍵詞：底物激酶調(diào)控?zé)嵝菘说鞍?0α分子伴侶功能的機(jī)理研究

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【摘要】：90kD的熱休克蛋白(Hsp90)是熱休克蛋白家族中最為保守的一類,在細(xì)胞受到熱激(heat shock)時(shí)起到關(guān)鍵的保護(hù)作用。最近十幾年的研究發(fā)現(xiàn),Hsp90在細(xì)胞中的功能遠(yuǎn)不止熱激或者壓力保護(hù)的作用。作為一個(gè)關(guān)鍵的分子伴侶蛋白,在細(xì)胞內(nèi)Hsp90可以通過蛋白-蛋白相互作用結(jié)合超過300個(gè)底物蛋白。絕大多數(shù)的底物是處于細(xì)胞信號(hào)通路關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)部位的蛋白激酶或轉(zhuǎn)錄因子。通過其分子伴侶功能,Hsp90能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的很多功能,并且在細(xì)胞生理、病理以及發(fā)育等過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此,充分理解Hsp90的分子調(diào)控機(jī)理不僅能夠?qū)A(chǔ)生物學(xué)過程的研究提供新思路,而且可以為臨床治療某些疾病提供新靶點(diǎn)和方向。目前已知Hsp90分子伴侶功能的調(diào)控模式有三個(gè)不同的層次:第一,Hsp90是一個(gè)ATPase,分子伴侶的過程需要結(jié)合和水解ATP;第二,Hsp90需要輔助分子伴侶的結(jié)合和解離來(lái)完成其分子伴侶循環(huán);第三,Hsp90自身的翻譯后修飾(post-translational modification,PTM)也能通過影響Hsp90自身的ATPase活性以及輔助分子伴侶的結(jié)合而影響Hsp90的分子伴侶功能。通過這三個(gè)模式,Hsp90可以主動(dòng)調(diào)控其底物蛋白,幫助其穩(wěn)定和激活。然而,是否存在第四種調(diào)控模式,即底物蛋白反饋調(diào)節(jié)Hsp90的分子伴侶功能,目前尚未研究。本論文將首次對(duì)這一問題進(jìn)行研究。首先,我們證明蛋白激酶PKCγ是Hsp90α的一個(gè)底物蛋白。通過與蛋白-蛋白的相互作用,Hsp90α能夠防止PKCγ蛋白降解、幫助其細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)以及激活。接下來(lái),我們發(fā)現(xiàn)PKCγ在細(xì)胞內(nèi)能夠特異的磷酸化Hsp90α的三個(gè)蘇氨酸位點(diǎn),T115/T425/T603。更有意思的是,這三個(gè)位點(diǎn)的磷酸化狀態(tài)對(duì)于Hsp90α和PKCγ的結(jié)合十分關(guān)鍵。當(dāng)T115/T425/T603全部磷酸化之后,PKCγ從Hsp90α分子伴侶機(jī)器上解離下來(lái)。被磷酸化后的Hsp90α分子伴侶功能下降,表現(xiàn)在ATP結(jié)合和水解、與輔助分子伴侶的結(jié)合以及與某些底物蛋白的結(jié)合都減弱。同時(shí),激活后的PKCγ能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移并抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：Q51

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5 畢繼才;結(jié)核分枝桿菌NAD生物合成酶NaMNAT（Rv2421c）的分子伴侶功能[D];西南大學(xué);2011年

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本文編號(hào)：1301390