本文關(guān)鍵詞：RNA結(jié)合蛋白參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的計算分析

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【摘要】：在真核細(xì)胞內(nèi),轉(zhuǎn)錄組與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控有著密切的關(guān)聯(lián):轉(zhuǎn)錄本RNA從產(chǎn)生直至降解的過程中,總是被RNA結(jié)合蛋白(RBP)和其他RNA分子結(jié)合,這些調(diào)控因子參與幾乎所有的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控事件,包括RNA分子的剪接、加尾、亞細(xì)胞定位以及降解等;而轉(zhuǎn)錄后水平上精確的各種調(diào)控機制進一步增加了細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄組的復(fù)雜性,使得細(xì)胞表現(xiàn)出極為多樣的細(xì)胞狀態(tài)表型以及對脅迫的迅速應(yīng)答。近年來,高通量測序技術(shù)的發(fā)展為我們整合研究轉(zhuǎn)錄組與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控提供了機會。利用RNA-seq技術(shù),我們可以更為精準(zhǔn)地確定基因的表達(dá)量;通過CLIP-seq技術(shù),我們可以獲得RBP在全轉(zhuǎn)錄組水平上高精度的結(jié)合位點。在本論文中,我們利用CLIP-seq和RNA-seq技術(shù)產(chǎn)生了大量數(shù)據(jù)對轉(zhuǎn)錄組和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控進行了整合的計算分析。首先,我們構(gòu)建了 RBP轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的整合型數(shù)據(jù)庫CLIPdb和POSTAR。CLIPdb是提供全轉(zhuǎn)錄組水平上高精度的RBP結(jié)合位點的數(shù)據(jù)庫。我們收集了來自四個物種(人類、小鼠、線蟲與酵母)中395套已發(fā)表的CLIP-seq數(shù)據(jù)集,涵蓋了1 111個RBP,并使用統(tǒng)一的的計算方法在全轉(zhuǎn)錄組內(nèi)鑒定RBP結(jié)合位點。POSTAR提供了人類和小鼠轉(zhuǎn)錄組中規(guī)模最大的來自實驗證據(jù)和計算預(yù)測的RBP結(jié)合位點。利用大量的分子調(diào)控事件、基因組變異位點以及功能性基因等信息,POSTAR對RBP結(jié)合位點進行了詳細(xì)的注釋。然后,我們發(fā)展了一套計算框架,在單核苷酸的精度上研究了 RBP與具有結(jié)構(gòu)的非編碼RNA的全局相互作用。我們發(fā)現(xiàn),RBP結(jié)合位點總體上傾向于出現(xiàn)在單鏈RNA區(qū)域中,具有進化保守的特征,有助于體內(nèi)特定RNA二級結(jié)構(gòu)的形成,并與RNA分子的生物學(xué)調(diào)控作用有關(guān)。最后,我們利用公共的RNA-seq數(shù)據(jù)對四種哺乳動物(人類、猩猩、倭黑猩猩和小鼠)的轉(zhuǎn)錄組進行了大規(guī)模的比較研究,并鑒定出保守的與細(xì)胞狀態(tài)的調(diào)控密切相關(guān)的關(guān)鍵RBP以及其他類型的關(guān)鍵基因,包括轉(zhuǎn)錄因子和長鏈非編碼RNA。我們發(fā)現(xiàn),這些細(xì)胞狀態(tài)相關(guān)的基因可以作為良好的細(xì)胞狀態(tài)標(biāo)志物。更為重要的是,相當(dāng)數(shù)量的與細(xì)胞狀態(tài)相關(guān)的RBP在調(diào)控細(xì)胞分化方面的功能還沒有得到很好的研究。本研究通過高通量數(shù)據(jù)的整合計算分析,揭示了 RBP參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的復(fù)雜機制,以及RBP和其他關(guān)鍵基因在調(diào)控細(xì)胞狀態(tài)多樣性方面的潛在功能。本研究為更好地理解RBP參與介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄組與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制提供了有價值的數(shù)據(jù)資源。
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：Q78

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本文編號：1300163