發(fā)布時(shí)間：2017-12-17 12:37

  本文關(guān)鍵詞：RNA結(jié)合蛋白參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的計(jì)算分析

  更多相關(guān)文章： RNA結(jié)合蛋白 CLIP-seq RNA-seq 轉(zhuǎn)錄組 轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

【摘要】：在真核細(xì)胞內(nèi),轉(zhuǎn)錄組與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控有著密切的關(guān)聯(lián):轉(zhuǎn)錄本RNA從產(chǎn)生直至降解的過(guò)程中,總是被RNA結(jié)合蛋白(RBP)和其他RNA分子結(jié)合,這些調(diào)控因子參與幾乎所有的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控事件,包括RNA分子的剪接、加尾、亞細(xì)胞定位以及降解等;而轉(zhuǎn)錄后水平上精確的各種調(diào)控機(jī)制進(jìn)一步增加了細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄組的復(fù)雜性,使得細(xì)胞表現(xiàn)出極為多樣的細(xì)胞狀態(tài)表型以及對(duì)脅迫的迅速應(yīng)答。近年來(lái),高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展為我們整合研究轉(zhuǎn)錄組與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控提供了機(jī)會(huì)。利用RNA-seq技術(shù),我們可以更為精準(zhǔn)地確定基因的表達(dá)量;通過(guò)CLIP-seq技術(shù),我們可以獲得RBP在全轉(zhuǎn)錄組水平上高精度的結(jié)合位點(diǎn)。在本論文中,我們利用CLIP-seq和RNA-seq技術(shù)產(chǎn)生了大量數(shù)據(jù)對(duì)轉(zhuǎn)錄組和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控進(jìn)行了整合的計(jì)算分析。首先,我們構(gòu)建了 RBP轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的整合型數(shù)據(jù)庫(kù)CLIPdb和POSTAR。CLIPdb是提供全轉(zhuǎn)錄組水平上高精度的RBP結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)據(jù)庫(kù)。我們收集了來(lái)自四個(gè)物種(人類、小鼠、線蟲(chóng)與酵母)中395套已發(fā)表的CLIP-seq數(shù)據(jù)集,涵蓋了1 111個(gè)RBP,并使用統(tǒng)一的的計(jì)算方法在全轉(zhuǎn)錄組內(nèi)鑒定RBP結(jié)合位點(diǎn)。POSTAR提供了人類和小鼠轉(zhuǎn)錄組中規(guī)模最大的來(lái)自實(shí)驗(yàn)證據(jù)和計(jì)算預(yù)測(cè)的RBP結(jié)合位點(diǎn)。利用大量的分子調(diào)控事件、基因組變異位點(diǎn)以及功能性基因等信息,POSTAR對(duì)RBP結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行了詳細(xì)的注釋。然后,我們發(fā)展了一套計(jì)算框架,在單核苷酸的精度上研究了 RBP與具有結(jié)構(gòu)的非編碼RNA的全局相互作用。我們發(fā)現(xiàn),RBP結(jié)合位點(diǎn)總體上傾向于出現(xiàn)在單鏈RNA區(qū)域中,具有進(jìn)化保守的特征,有助于體內(nèi)特定RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)的形成,并與RNA分子的生物學(xué)調(diào)控作用有關(guān)。最后,我們利用公共的RNA-seq數(shù)據(jù)對(duì)四種哺乳動(dòng)物(人類、猩猩、倭黑猩猩和小鼠)的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行了大規(guī)模的比較研究,并鑒定出保守的與細(xì)胞狀態(tài)的調(diào)控密切相關(guān)的關(guān)鍵RBP以及其他類型的關(guān)鍵基因,包括轉(zhuǎn)錄因子和長(zhǎng)鏈非編碼RNA。我們發(fā)現(xiàn),這些細(xì)胞狀態(tài)相關(guān)的基因可以作為良好的細(xì)胞狀態(tài)標(biāo)志物。更為重要的是,相當(dāng)數(shù)量的與細(xì)胞狀態(tài)相關(guān)的RBP在調(diào)控細(xì)胞分化方面的功能還沒(méi)有得到很好的研究。本研究通過(guò)高通量數(shù)據(jù)的整合計(jì)算分析,揭示了 RBP參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的復(fù)雜機(jī)制,以及RBP和其他關(guān)鍵基因在調(diào)控細(xì)胞狀態(tài)多樣性方面的潛在功能。本研究為更好地理解RBP參與介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄組與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制提供了有價(jià)值的數(shù)據(jù)資源。
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：Q78

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本文編號(hào)：1300163