本文關(guān)鍵詞：功能納米材料的表面修飾及其在生物成像與藥物運輸中的應(yīng)用

  更多相關(guān)文章： 納米材料 表面修飾 生物成像 藥物運輸 近紅外光

【摘要】：各種功能納米材料在生物醫(yī)藥領(lǐng)域逐漸得到應(yīng)用,這要求納米材料水中穩(wěn)定分散,尺寸合適,對生物無毒。但另一方面,為得到性能更強的無機納米材料,無機納米晶多在高沸點有機溶劑中合成,表面多為疏水配體。為使這些性能各異的納米材料得以應(yīng)用到生物成像和藥物運輸?shù)壬镝t(yī)藥領(lǐng)域,需要得到水溶性的納米材料。本論文圍繞水溶性納米顆粒合成、疏水納米材料的表面修飾及其在細胞成像、體內(nèi)藥物追蹤和可控藥物釋放展開,取得以下主要進展：1、為改善磁共振成像效果,我們發(fā)展了一種水熱合成法制備Fe3O4磁共振成像對比劑。利用水作溶劑,一鍋合成氧化葡聚糖包覆的親水磁性納米顆粒。所得磁流體水中分散性好,生物相容性優(yōu)良,且由于其表面氧化葡聚糖豐富的羧基,可作進一步生物偶聯(lián)用于靶向檢測。這些納米顆粒尺寸小于10 nm,飽和磁化率高,細胞毒性低,并具有極高的T2衡量的磁共振成像信號強度(r2=250.5mM-1S-1,3.7倍于商品化產(chǎn)品SHU 555C)。這些特性可應(yīng)用于抗體磁分離和磁共振成像。2、為使疏水功能納米材料可應(yīng)用到生物醫(yī)藥領(lǐng)域,我們發(fā)展了一種綠色、通用的納米顆粒表面修飾方法。我們利用聚氨基酸對形貌、尺寸和組分各異的疏水納米晶(包括Ag、Fe3O4、ZnS、LaF3、NaYF4等)進行修飾,通過調(diào)節(jié)pH值,能夠可控制備單個顆粒和含有不同種類納米晶的多功能納米復(fù)合球,無聚集、無沉淀,方法簡便、通用、廉價。得益于聚氨基酸的包覆,這些納米晶水中穩(wěn)定分散、生物相容性好、可與其它生物或化學(xué)組分偶聯(lián)。同時,它們的形貌、尺寸、光學(xué)或磁學(xué)性質(zhì)得以很好地保留,后續(xù)生物應(yīng)用不受影響。這一方法簡易、通用,為疏水納米顆粒的表面修飾提供了一種新途徑。細胞成像結(jié)果證明這些聚氨基酸包覆的納米顆粒在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有較大潛力。3、為改善疏水抗癌藥物的體內(nèi)循環(huán)狀況并使其靶向到達腫瘤,可控釋放以提高療效,我們發(fā)展了一種pH響應(yīng)釋放的抗癌藥紫杉醇納米膠囊的制備方法。我們對生物可降解的聚琥珀酰亞胺進行可控修飾得到雙親聚氨基酸,利用這一高分子設(shè)計納米膠囊用于疏水抗癌藥物的靶向運輸及基于氫鍵的pH響應(yīng)釋放,在正常組織血管(pH 7.4)中穩(wěn)定,在靶向多肽RGD的引導(dǎo)下靶向進入癌細胞經(jīng)溶酶體消化(pH 5.0)后可持續(xù)釋放。由于同時包覆Ag2S納米顆粒,這一納米膠囊可以體內(nèi)循環(huán)過程中提供近紅外二區(qū)熒光(1000-1400 nm,808 nm光激發(fā))的藥物實時追蹤,為理解腫瘤對抗癌藥的響應(yīng)及活體監(jiān)測腫瘤生長提供了重要工具。對帶瘤小鼠的化療結(jié)果表明這一納米膠囊是一種安全有效的藥物運輸載體。這一通用的生物可降解藥物膠囊制備方法簡單、綠色、可重復(fù)、價廉、易于放大生產(chǎn)的特點將有望縮短其臨床化的周期。4、為克服體內(nèi)局部溫度控制的難題,進而使溫敏藥物運輸體系可用于體內(nèi)抗腫瘤治療,我們發(fā)展了一種近紅外光熱控制藥物釋放的光熱化療聯(lián)合療法。我們在具有近紅外光熱效應(yīng)Cu1.75S納米顆粒表面通過原位聚合覆蓋上一層對pH和溫度敏感的高分子,然后負載上抗癌藥阿霉素,藥物負載率高達40%,在正常生理條件(pH 7.4,37℃)不光照情況下極少泄漏�；贑u1.75S納米顆粒出色的光熱轉(zhuǎn)換效率,納米膠囊中的阿霉素可通過808 nm近紅外光激發(fā)而可控釋放出來。體內(nèi)體外的抗腫瘤治療結(jié)果表明光熱治療與化學(xué)治療具有協(xié)同效果,療效更佳,可進一步滿足臨床上降低輻照功率及藥物劑量的要求。
【關(guān)鍵詞】：納米材料 表面修飾 生物成像 藥物運輸 近紅外光
【學(xué)位授予單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：TB383.1;TQ460.1
【目錄】：

• 摘要4-7
• ABSTRACT7-18
• 第一章 緒論18-39
• 1.1 研究背景與選題意義18
• 1.2 醫(yī)學(xué)成像治療領(lǐng)域的無機納米材料18-23
• 1.3 納米顆粒的表面修飾23-26
• 1.3.1 表面硅包覆23-24
• 1.3.2 高分子修飾24-26
• 1.4 藥物運輸26-28
• 1.5 可控藥物釋放28-39
• 1.5.1 外界刺激響應(yīng)的藥物運輸29-35
• 1.5.2 體內(nèi)刺激響應(yīng)的藥物運輸35-39
• 第二章 生物相容磁流體的綠色合成和磁共振成像應(yīng)用39-53
• 2.1 引言39
• 2.2 實驗路線設(shè)計39-40
• 2.3 操作步驟40-42
• 2.3.1 葡聚糖氧化40
• 2.3.2 Fe_3O_4@O-Dextran納米顆粒的可控合成40-41
• 2.3.3 Fe_3O_4@O-Dextran與IgG-抗原(Ag)生物偶聯(lián)41
• 2.3.4 目標抗體的磁分離和熒光免疫分析41
• 2.3.5 Fe_3O_4@O-Dextran中Fe含量分析41
• 2.3.6 T_2弛豫率測定41-42
• 2.3.7 單克隆抗體偶聯(lián)及細胞特異識別的MRI42
• 2.4 實驗結(jié)果與討論42-52
• 2.4.1 Fe_3O_4@O-Dextran的合成與表征42-47
• 2.4.2 利用Fe_3O_4@O-Dextran進行抗體分離和免疫分析47-48
• 2.4.3 Fe_3O_4@O-Dextran的細胞毒性48-50
• 2.4.4 Fe_3O_4@O-Dextran用于磁共振成像50-52
• 2.5 本章小結(jié)52-53
• 第三章 聚氨基酸對疏水納米晶的表面修飾及細胞發(fā)光成像研究53-64
• 3.1 引言53-54
• 3.2 實驗路線設(shè)計54
• 3.3 操作步驟54-55
• 3.3.1 油胺修飾的聚琥珀酰亞胺合成54
• 3.3.2 單個親水納米顆粒及多功能納米復(fù)合球的制備54-55
• 3.3.3 細胞毒性分析55
• 3.3.4 葉酸生物偶聯(lián)55
• 3.3.5 細胞成像55
• 3.4 實驗結(jié)果與討論55-62
• 3.4.1 單個親水納米顆粒及多功能納米復(fù)合球的表征55-60
• 3.4.2 細胞毒性研究60-61
• 3.4.3 細胞成像研究61-62
• 3.5 本章小結(jié)62-64
• 第四章 近紅外Ⅱ區(qū)熒光示蹤納米藥物膠囊的體內(nèi)運輸及pH響應(yīng)釋放64-86
• 4.1 引言64-65
• 4.2 實驗路線設(shè)計65-67
• 4.3 操作步驟67-69
• 4.3.1 油胺修飾(40%)的聚琥珀酰亞胺的制備67
• 4.3.2 PTX/NPs@PSI_(OAm)納米膠囊的制備67-68
• 4.3.3 納米藥物膠囊的大規(guī)模生產(chǎn)68
• 4.3.4 紫杉醇(PTX)藥物釋放68
• 4.3.5 RGD多肽鏈偶聯(lián)68
• 4.3.6 體外抗癌活性68
• 4.3.7 細胞成像68-69
• 4.3.8 小鼠處理69
• 4.3.9 活體抗癌活性研究69
• 4.4 結(jié)果與討論69-85
• 4.4.1 納米膠囊的pH響應(yīng)原理研究69-71
• 4.4.2 聚氨基酸納米膠囊的制備和表征71-78
• 4.4.3 體外pH響應(yīng)的藥物釋放的毒性實驗78-81
• 4.4.4 納米藥物膠囊的體內(nèi)生物分布及抗癌療效81-85
• 4.5 本章小結(jié)85-86
• 第五章 Cu_(1.75)S納米溫敏復(fù)合物用于近紅外光熱可控藥物運輸86-100
• 5.1 引言86
• 5.2 實驗路線設(shè)計86-87
• 5.3 操作步驟87-89
• 5.3.1 Cu_(1.75)S@Alm87-88
• 5.3.2 Cu_(1.75)S@p(NIPAM-MAA)納米復(fù)合物合成88
• 5.3.3 納米復(fù)合物負載阿霉素(DOX)88
• 5.3.4 Cu_(1.75)S@p(NIPAM-MAA)@DOX(納米復(fù)合物@DOX)中DOX的可控釋放88
• 5.3.5 納米復(fù)合物和納米復(fù)合物@DOX的細胞毒性88
• 5.3.6 光熱細胞毒性88-89
• 5.3.7 納米復(fù)合物@DOX在帶瘤小鼠體內(nèi)的療效評估89
• 5.4 結(jié)果與討論89-99
• 5.4.1 Cu_(1.75)S@p(NIPAM-MAA)的合成與表征89-92
• 5.4.2 Cu_(1.75)S@p(NIPAM-MAA)的近紅外光熱轉(zhuǎn)換性能92-94
• 5.4.3 Cu_(1.75)S@p(NIPAM-MAA)@DOX的體外光熱可控藥物釋放94-96
• 5.4.4 體內(nèi)近紅外光熱-化學(xué)藥物協(xié)同治療96-99
• 5.5 本章小結(jié)99-100
• 第六章 結(jié)論100-102
• 參考文獻102-122
• 致謝122-123
• 研究成果及發(fā)表的學(xué)術(shù)論文123-125
• 作者和導(dǎo)師簡介125-126
• 博士研究生學(xué)位論文答辯委員會決議書126-127

，

本文編號：983174