化療作為腫瘤治療的重要手段,存在著治療效率低、毒副作用明顯等問題。納米藥物可以改善化療的困境,但在實(shí)際臨床應(yīng)用中還存在許多問題,如生物相容性低、穩(wěn)定性差、載體材料設(shè)計(jì)過于復(fù)雜以及載體誘導(dǎo)的相關(guān)毒性等。因此,理性設(shè)計(jì)藥物遞送載體,構(gòu)建高效納米藥物遞送系統(tǒng)仍然面臨著巨大挑戰(zhàn)。小肽(少于5個(gè)氨基酸)以其高的生物親和性、低免疫原性、易于制備等優(yōu)勢,成為藥物材料學(xué)的研究熱點(diǎn)。不同類型的小肽納米材料能夠形成多種納米結(jié)構(gòu),如球形納米膠束、管狀納米纖維等。其中苯丙氨酸二肽(NH2-Phe-Phe-COOH,FF)可以通過π-π堆積作用力在水溶液中自發(fā)地形成納米管結(jié)構(gòu)。在這種有序的納米結(jié)構(gòu)中存在明顯的疏水內(nèi)核,具有用作藥物遞送載體的潛力。然而,管狀結(jié)構(gòu)在體循環(huán)過程中可能會(huì)因纖維纏繞而引發(fā)血栓的風(fēng)險(xiǎn)。因此,針對傳統(tǒng)苯丙氨酸二肽材料的不足,本課題將平面、剛性分子結(jié)構(gòu)的大黃酸(Rhein)分子片段作為小肽的封端,設(shè)計(jì)大黃酸-苯丙氨酸二肽(Rhein-FF)衍生物。借助計(jì)算機(jī)模擬,篩選出與小肽衍生物親和力最佳的小分子-喜樹堿(Camptothecin,CPT)。以小肽衍生物為載體,構(gòu)建喜樹堿納米遞送系統(tǒng),系統(tǒng)地...

【文章頁數(shù)】：90 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
縮略詞
前言
    1. 基于小肽的生物材料在藥物遞送領(lǐng)域中的研究進(jìn)展
    2. 計(jì)算機(jī)在藥物遞送領(lǐng)域中的應(yīng)用
        2.1 分子對接技術(shù)
        2.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬
    3. 光動(dòng)力療法在癌癥治療中的研究進(jìn)展
    4. 課題立題依據(jù)及研究內(nèi)容
        4.1 立題依據(jù)
        4.2 研究內(nèi)容
第一章 基于苯丙氨酸二肽的小肽衍生物制備及其載藥能力的表征
    1. 材料與儀器
        1.1 材料
        1.2 儀器
    2. 實(shí)驗(yàn)方法
        2.1 小肽衍生物的合成
        2.2 基于分子對接的虛擬篩選技術(shù)
        2.3 耗散離子動(dòng)力學(xué)模擬
        2.4 納米粒的制備
        2.5 粒徑及Zeta電位測定
        2.6 形態(tài)學(xué)考察
    3. 結(jié)果與討論
        3.1 基于苯丙氨酸二肽的小肽衍生物合成
        3.2 小肽衍生物在水溶液組裝后的微觀結(jié)構(gòu)
        3.3 虛擬篩選出與小肽衍生物親和力較高的化合物
        3.4 載藥共組裝體微觀結(jié)構(gòu)
        3.5 載藥共組裝體體外表征
    4. 本章小結(jié)
第二章 基于小肽衍生物的喜樹堿納米粒的細(xì)胞和體內(nèi)評價(jià)
    1. 材料與儀器
        1.1 材料
        1.2 儀器
        1.3 細(xì)胞
    2. 實(shí)驗(yàn)方法
        2.1 試液的配制
        2.2 細(xì)胞培養(yǎng)
        2.3 C6標(biāo)記的基于小肽的納米粒細(xì)胞攝取
        2.4 MTT法測定CPT納米粒的細(xì)胞毒性
        2.5 鼠源乳腺癌(4T1)荷瘤小鼠模型的建立
        2.6 荷瘤小鼠的給藥方案
        2.7 體內(nèi)藥效學(xué)及其安全性評價(jià)
    3. 結(jié)果與討論
        3.1 基于小肽的納米粒的細(xì)胞攝取情況
        3.2 CPT納米粒的細(xì)胞毒
        3.3 CPT納米粒的體內(nèi)抗腫瘤效果
        3.4 CPT納米粒的安全性評價(jià)
    4. 本章小結(jié)
第三章 基于小肽的光敏衍生物與喜樹堿低氧前藥共組裝納米粒的制備及其評價(jià)
    1. 材料與儀器
        1.1 材料
        1.2 儀器
    2. 實(shí)驗(yàn)方法
        2.1 基于小肽的光敏衍生物合成
        2.2 喜樹堿低氧前藥合成
        2.3 共組裝納米粒的制備
        2.4 共組裝納米粒形態(tài)學(xué)的考察
        2.5 體外穩(wěn)定性的考察
        2.6 分子對接和鍵角
        2.7 耗散離子動(dòng)力學(xué)(DPD)模擬
    3. 結(jié)果與討論
        3.1 基于苯丙氨酸二肽的光敏衍生物合成
        3.2 共組裝的制備與表征
        3.3 共組裝納米粒的分子間相互作用力及其微觀結(jié)構(gòu)研究
    4. 本章小結(jié)
第四章 基于小肽的光敏衍生物與喜樹堿低氧前藥共組裝納米粒體外細(xì)胞學(xué)評價(jià)
    1. 材料與儀器
        1.1 材料
        1.2 儀器
        1.3 細(xì)胞
    2. 實(shí)驗(yàn)方法
        2.1 MTT法測定在常氧情況下CPT、N-CPT溶液劑的細(xì)胞毒性
        2.2 MTT法測定在低氧情況下CPT、N-CPT溶液劑的細(xì)胞毒性
        2.3 MTT法測定在有/無光照情況下共組裝納米粒的細(xì)胞毒性
        2.4 氧氣消耗量的測定
        2.5 細(xì)胞內(nèi)喜樹堿釋放量的測定
    3. 結(jié)果與討論
        3.1 在常氧/低氧情況下,CPT、N-CPT的細(xì)胞毒性
        3.2 在有/無光照情況下,共組裝納米粒的細(xì)胞毒性
    4. 本章小結(jié)
第五章 基十小肽的光敏衍生物與喜樹堿低氧前藥共組裝納米粒體內(nèi)抗腫瘤評價(jià)
    1. 材料與儀器
        1.1 材料
        1.2 儀器
        1.3 細(xì)胞
    2. 實(shí)驗(yàn)方法
        2.1 共組裝納米粒的體內(nèi)分布
        2.2 共組裝納米粒的體內(nèi)藥效學(xué)評價(jià)
    3. 結(jié)果與討論
        3.1 PEG化共組裝納米粒的體內(nèi)分布研究
        3.2 PEG化共組裝納米粒的藥動(dòng)學(xué)研究
        3.3 PEG化共組裝納米粒的體內(nèi)腫瘤抑制效果評價(jià)
        3.4 PEG化共組裝納米粒的體內(nèi)安全性評價(jià)
    4. 本章小結(jié)
全文結(jié)論
創(chuàng)新點(diǎn)與不足
參考文獻(xiàn)
攻讀博士期間取得的學(xué)術(shù)成果
致謝



本文編號(hào)：3778277