基于癌癥高患病率和死亡率,人們對關(guān)于癌癥的診斷與治療越發(fā)關(guān)注。隨著人們對癌癥深入研究發(fā)現(xiàn)癌癥細(xì)胞與正常細(xì)胞的生理環(huán)境與理化性質(zhì)存在差異性,如pH值差異、GSH含量和酶的表達(dá)等。而對于當(dāng)下,化學(xué)治療呈現(xiàn)出大的趨勢。然而,傳統(tǒng)的化學(xué)治療方式存在許多缺點,導(dǎo)致了治療者難以估計的負(fù)擔(dān)。所以,多功能化的納米治療體系越來越受人們重視,很好地改善治療藥物本身的缺點如:缺乏生物特異性、水的不良溶等問題改善癌癥的治療效果和安全性。本論文中采用不同的材料（天然線性聚糖、人工聚合微球和易得熒光碳量子點）構(gòu)建了不同結(jié)構(gòu)的藥物遞送體系,采用不同載藥方式（靜電吸附、腙鍵、席夫堿等）高效的負(fù)載抗癌藥物阿霉素（DOX）;與此同時,引入不同的熒光物質(zhì)（羅丹明衍生物、熒光碳量子點）實現(xiàn)藥物遞送的體系的中實時監(jiān)測的診斷與治療一體化。本論文主要討論下面幾部分。首先,選用天然線性聚糖海藻酸為基體,采用高碘酸鈉氧化法獲得部分醛基化的海藻酸鹽,PEG化的靶向葉酸（FA）與熒光單體羅丹明B（RhB）衍生物分別接枝到海藻酸鹽骨架上,然后采用酰胺化法將胱胺交聯(lián)構(gòu)建還原敏感的納米水凝膠。最后采用酸敏感的席夫堿鍵將抗癌藥物阿霉素高效的負(fù)載海... 

【文章來源】：蘭州大學(xué)甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：147 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

（a）概述由金屬顆粒、無機(jī)鹽和聚合物等各種各樣藥物傳遞系統(tǒng)

性。1.1.1pH刺激性體內(nèi)生理微環(huán)境pH值變化是一個非常重要的生理調(diào)節(jié)參數(shù)，例如正常組織和某些病灶部位之間、細(xì)胞外生理環(huán)境與細(xì)胞內(nèi)某些細(xì)胞器之間以及腸道和腸胃之間都存在差異性。眾所周知，細(xì)胞外生理環(huán)境和細(xì)胞質(zhì)（7.4）、溶酶體（4.5-5.5）和細(xì)胞核（5.5-6.0）存在pH值的差異。腫瘤組織或癌細(xì)胞內(nèi)快速的糖酵解供能以及在厭氧環(huán)境體系都導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)中產(chǎn)出大量乳酸，造成胞內(nèi)大量H+排除形成酸性腫瘤細(xì)胞外微環(huán)境[51]，更甚者在腫瘤組織中不足血液供應(yīng)和阻礙性淋巴引流也進(jìn)一步造成了腫瘤酸性微環(huán)境[52]，從圖1-2可知，腫瘤細(xì)胞外與炎癥部位（6.0）的pH值都低于正常組織（7.4），腫瘤胞內(nèi)pH值都低于正常胞內(nèi)。圖1-2比較正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞內(nèi)pH值差異[52]基于以上的現(xiàn)象，pH已經(jīng)成為刺激響應(yīng)納米粒子的內(nèi)源觸發(fā)因子而被廣泛的探究，當(dāng)藥物遞送到腫瘤部位時pH觸發(fā)響應(yīng)并釋放抗癌藥物，達(dá)到有效的抑制癌細(xì)胞生長與繁殖，從而降低全身細(xì)胞毒性。所以當(dāng)前關(guān)于pH響應(yīng)藥物遞送體系的生物醫(yī)學(xué)材料得到廣泛的研究，但是pH響應(yīng)型藥物遞送體系的制備離不開材料科學(xué)的研究。鑒于pH值的差異，該納米遞送材料發(fā)生不同理化性質(zhì)的變化，如材料物理特性變化如形貌、粒徑大小以及柔韌性等，例如，Griset等人采用pH刺激納米粒子發(fā)生溶脹，觸發(fā)包覆疏水抗癌藥物紫杉醇釋放，從而到達(dá)阻礙肺癌細(xì)胞生長[53]。此外，pH觸發(fā)刺激材料發(fā)生化學(xué)性質(zhì)變化如表面電勢反轉(zhuǎn)[54-55]、親/疏鏈轉(zhuǎn)變，材料崩解[56]等。Zhao等人以天然殼聚糖為基體，采用簡易法制備PEG化殼聚糖，自組裝過程中形成納米膠束，在pH5.0條件下觸發(fā)納米膠束崩解，DOX持續(xù)釋放；而在中性條件下（pH7.4）納米膠束穩(wěn)定，藥物低滲漏（降低正常細(xì)胞副作用）[57]。Wu等人構(gòu)建了PE

誠煊π哉锪浦萍戀納杓埔約疤逋餛攔?5左右）納米膠束，在pH=6.4-6.8條件下氨基官能團(tuán)被質(zhì)子化導(dǎo)致聚氨酯鏈溶解性增強(qiáng)，出現(xiàn)膠束化與去膠束化之間的轉(zhuǎn)變使其藥物釋放[58]。除了上述情況之外，抗癌藥物小分子用pH敏感鍵共價到聚合物鏈上制備出pH刺激響應(yīng)藥物遞送體系。腙鍵、席夫堿、原酸酯、乙烯醚和磷酰胺[59-64]等一系列酸敏感鍵可有效的接枝抗癌藥物（如：DOX），pH控制藥物釋放實現(xiàn)癌細(xì)胞強(qiáng)的細(xì)胞毒性。Lee等人[65]報道了超支化雙親水嵌段共聚物聚環(huán)氧乙烷-超支化-聚甘油（PEO-hb-PG）的藥物遞送體系（圖1-3），采用酸敏感腙鍵方式接枝DOX，自組裝方式構(gòu)建新型納米膠束，使其具有pH觸發(fā)DOX釋放，強(qiáng)的細(xì)胞毒性和DOX釋放后形成親水結(jié)構(gòu)易于腎臟滲透等優(yōu)點。Ma等人構(gòu)建了新型觸發(fā)響應(yīng)和生物降解聚磷脂-抗癌藥物的前藥納米遞送體系[66]。關(guān)于雙藥遞送體系，Shen等人通過酯鍵方式將喜樹堿與短PEG鏈相連構(gòu)建脂質(zhì)體NPs，隨后封裝疏水藥物阿霉素[67]，當(dāng)在pH<5和/或酯酶中迅速降解并釋放藥物。同樣地，Bruye等人合成了一系列正交酯模型化合物在pH4.5~7.4之間時存在不同水解速率并釋放抗癌藥物[68]。圖1-3阿霉素（DOX）偶聯(lián)到超支化雙親水嵌段共聚物、自組裝成膠束以及細(xì)胞內(nèi)pH觸發(fā)DOX釋放[65]構(gòu)建多類型pH響應(yīng)聚合物的納米顆粒已經(jīng)被廣泛的研究。Wei等人[69]提出利用包埋抗癌藥物小分子于納米藥物載體，來提高藥物遞送效率和減少藥物傳輸過程中的副作用，制備出酸性環(huán)境控制釋放的納米水凝膠。選用單體N-[（2,2-二甲基-1,3-二惡烷）甲基]丙烯酰胺（DMDOMA）合成酸敏感縮醛基的納米水凝膠，在酸性狀態(tài)下，納米水凝膠完全降解；而在正常生理環(huán)境中納米水凝膠穩(wěn)定存在。納米水凝膠具有良好的生物相容性，載藥納?

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Facile preparation of pH-responsive PEGylated prodrugs for activated intracellular drug delivery[J]. Yue Song,Dian Li,Jinlin He,Mingzu Zhang,Peihong Ni.  Chinese Chemical Letters. 2019(12)
[2]The acidic tumor microenvironment: a target for smart cancer nano-theranostics[J]. Liangzhu Feng,Ziliang Dong,Danlei Tao,Yicheng Zhang,Zhuang Liu.  National Science Review. 2018(02)



本文編號：3524655