分子對(duì)接主要用于評(píng)價(jià)兩個(gè)或多個(gè)分子間的結(jié)合模式及相互作用能,一般采用半柔性對(duì)接的方式來分析靶標(biāo)-小分子配體間的結(jié)合,即對(duì)接過程中受體構(gòu)象固定,只允許配體構(gòu)象在一定程度上發(fā)生改變,這種方法在保證分子對(duì)接精度的同時(shí)兼顧了計(jì)算效率。傳統(tǒng)的分子對(duì)接主要是基于非極化力場(chǎng)來評(píng)價(jià)蛋白-配體相互作用,可以發(fā)現(xiàn)對(duì)于含靜電相互作用較多的體系,非極化力場(chǎng)很難準(zhǔn)確描述蛋白-配體間的靜電相互作用,所描述的靜電相互作用往往不可靠甚至是錯(cuò)誤的。鑒于此,基于化合物中極性基團(tuán)開發(fā)了小分子的可極化鍵模型（Effective Polarizable Bond,EPB）并將其應(yīng)用于分子對(duì)接中。該方法首先從現(xiàn)有化合物數(shù)據(jù)庫中總結(jié)歸納出13類極性基團(tuán),然后構(gòu)建合適的分子模型,采用分子模擬來獲取足夠的分子構(gòu)象。對(duì)每一構(gòu)象,分別在氣相和液相下進(jìn)行量子化學(xué)計(jì)算,從而得到極性鍵的可極化鍵參數(shù),并將其應(yīng)用于分子對(duì)接中。首先對(duì)38個(gè)蛋白-配體的復(fù)合結(jié)構(gòu),基于Glide SP方法進(jìn)行分子對(duì)接（OPLS₂005 Dock）和在OPLS₂005Dock基礎(chǔ)上,通過配體周圍5?范圍內(nèi)的蛋白環(huán)境重新計(jì)算小分... 

【文章來源】：華東師范大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：105 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

-1“鎖鑰模型”和“誘導(dǎo)學(xué)說”

華東師范大學(xué)博士學(xué)位論文6計(jì)且不受現(xiàn)有小分子數(shù)據(jù)庫的限制，而MDVS方法是基于靶標(biāo)結(jié)合口袋處的結(jié)合位點(diǎn)信息，采用數(shù)據(jù)庫搜索的方式篩選出與靶標(biāo)形成相互作用的分子，為后期的生化實(shí)驗(yàn)提供小分子先導(dǎo)化合物，其流程圖如1.3-1所示。圖1.3-1基于分子對(duì)接的虛擬篩選流程基于分子對(duì)接的虛擬篩選一般步驟如下：(1)靶標(biāo)(一般為蛋白質(zhì))結(jié)構(gòu)的預(yù)處理。蛋白的結(jié)構(gòu)一般從RCSBPDB[112,113]數(shù)據(jù)庫下載，其結(jié)構(gòu)主要通過X-射線衍射技術(shù)(X-Ray)[27-29]和核磁共振法(NMR)[24-26]等手段獲取，結(jié)構(gòu)信息中可能存在原子/殘基缺失以及不正確的鍵連信息。為此，首先應(yīng)對(duì)下載的蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)處理，包括：補(bǔ)全原子/殘基/鏈信息，確定殘基的質(zhì)子化狀態(tài)(包括半胱氨酸、組氨酸、天冬氨酸和組氨酸等殘基的金屬配體的離子化狀態(tài))，確定精氨酸、組氨酸、天冬氨酸、賴氨酸和谷氨酸中酸或堿的離子化狀態(tài)。(2)確定結(jié)合位點(diǎn)。若下載晶體結(jié)構(gòu)包含配體小分子，則可以依據(jù)小分子的

華東師范大學(xué)博士學(xué)位論文10化合物庫，并通過骨架遷移的方式來增強(qiáng)分子的選擇性、降低其毒副作用，這一過程稱之為基于配體的虛擬篩眩當(dāng)已知受體的三維結(jié)構(gòu)時(shí)，首先對(duì)小分子數(shù)據(jù)庫進(jìn)行成藥性分析，然后結(jié)合分子對(duì)接搜索小分子數(shù)據(jù)庫來實(shí)現(xiàn)分子的篩眩優(yōu)化過程中，首先通過藥效團(tuán)分析來篩選分子，然后通過分子動(dòng)力學(xué)模擬進(jìn)行構(gòu)象采樣，從而獲取化合物的低能構(gòu)象。通常將基于分子對(duì)接和打分函數(shù)來預(yù)測(cè)靶標(biāo)-配體相互作用模式及二者間結(jié)合能的過程稱為基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩眩圖2.1-1虛擬篩選的一般流程本章工作主要涉及到基于蛋白-配體分子對(duì)接的虛擬篩選(流程圖如1.3-1)，也可以理解為基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩眩計(jì)算方法的發(fā)展和計(jì)算機(jī)計(jì)算效率的提升，使得計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(Computer-AidedDrugDesign,CADD)[200-206]方法在早期藥物發(fā)現(xiàn)中起著至關(guān)重要的作用。如已被批準(zhǔn)的上市的藥物茚地那韋、卡托普利和利托那韋等的早期研發(fā)得益于CADD的應(yīng)用，分子對(duì)接作為CADD方法的一項(xiàng)普遍技術(shù)，深受CADD工作者的青睞，主要用于評(píng)價(jià)蛋白-配體之間的親和

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]人參β-香樹素合成酶同源模建及高通量虛擬篩選抑制劑的研究[J]. 詹冬玲,王嵩,韓葳葳,劉景圣.  化學(xué)學(xué)報(bào). 2012(03)
[2]極光激酶A抗癌抑制劑的高通量篩選及對(duì)接研究[J]. 楊銳,韓葳葳,王嵩.  化學(xué)學(xué)報(bào). 2011(12)



本文編號(hào)：3423064