為了最大程度地利用實體瘤的高滲透與滯留（EPR）效應(yīng),納米藥物需要在體內(nèi)實現(xiàn)長循環(huán)。因此,納米藥物通常使用聚乙二醇（PEG）修飾以減少蛋白吸附,單核吞噬細胞系統(tǒng)的清除,以及延長藥物循環(huán)時間。然而,PEG化也限制了腫瘤細胞對納米藥物的攝取,限制了靶向腫瘤細胞的有效的藥物遞送。本論文為解決以上問題,選取苯硼酸（PBA）為靶向基團,制備了一系列載藥膠束,并對其藥物傳遞效果進行評價。論文第一章首先對納米藥物傳遞系統(tǒng)、聚合物膠束、PEG化、PEG困境及PBA的生物應(yīng)用前景進行概述,隨后提出論文研究思路和主要內(nèi)容。隨后在第二章中以喜樹堿（CPT）為模型藥物,設(shè)計并合成了聚合物PEGBC-PGlu-ss-CPT,并以此制備了一種CPT前藥膠束PEG-BC@PGlu-ss-CPT作為智能納米平臺,以增強細胞攝取和實現(xiàn)CPT的還原響應(yīng)的控制釋放。通過引入苯硼酸酯鍵,實現(xiàn)了酸觸發(fā)的PEG殼層的脫去,隨后暴露出的苯硼酸基團介導(dǎo)內(nèi)吞,增強細胞攝取。此外,CPT通過二硫鍵與前藥單體結(jié)合,實現(xiàn)了還原條件觸發(fā)的藥物釋放。合成的聚合物前藥在水溶液中能夠自組裝成球形納米膠束。同時,與唾液酸低表達的HL7702細胞相比,... 

【文章來源】：華東師范大學上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：博士

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納米藥物傳遞系統(tǒng)典型實例[2]

華東師范大學博士學位論文2隨著納米科技的發(fā)展，納米技術(shù)與醫(yī)藥領(lǐng)域相結(jié)合誕生了納米藥物傳遞系統(tǒng)（又稱為納米藥物），如圖1-1所示，納米藥物傳遞系統(tǒng)包含諸多類型[2]。在現(xiàn)有的藥物傳遞系統(tǒng)中，納米藥物傳遞系統(tǒng)具有巨大的潛力[3]。其明顯優(yōu)勢包括：（1）由于靶點的藥物濃度的急劇增加而提高了治療效果；（2）較低的用藥頻率，有助于減少藥物劑量；（3）減少藥物不良反應(yīng)和脫靶毒性；（4）克服與藥物相關(guān)的問題，如藥物代謝動力學差，酶降解和低特異性，改善藥代動力學和藥效學特征；（5）適合遞送治療指數(shù)低的藥物；（6）降低治療的總成本[4,5]。因為納米藥物有可能直接解決現(xiàn)有藥物制劑的缺陷，所以制藥企業(yè)對納米藥物開發(fā)具有濃厚興趣并斥巨額投資[6]。通常情況下，納米醫(yī)藥產(chǎn)品從基礎(chǔ)研究到商業(yè)化會經(jīng)歷五個發(fā)展階段，包括基礎(chǔ)研究階段、應(yīng)用發(fā)展階段、臨床前動物研究階段、臨床研究階段和商品化階段（圖1-2）。圖1-2.納米藥物發(fā)展的五個階段[6]納米藥物已經(jīng)成為全球研究熱點，而且目前已有各種各樣的納米藥物實現(xiàn)商業(yè)化，用于治療癌癥[7–10]、病原菌感染[11–17]、骨科疾病[18–21]、心臟/血管疾病[22–24]、炎癥/免疫系統(tǒng)疾病[25,26]、內(nèi)分泌/外分泌疾病[27–29]甚至退行性疾病[30–35]等。1.1.2納米藥物傳遞系統(tǒng)在腫瘤治療中的研究進展將治療藥物高選擇性地傳遞至實體瘤一直被認為是實現(xiàn)疾病長期緩解和治愈的主要挑戰(zhàn)之一。選擇性地增加腫瘤治療藥物的濃度一直是大量納米藥物傳

華東師范大學博士學位論文5圖1-4.聚合物膠束負載藥物的物理和化學方式[58]對于兩親性聚合物膠束而言，用來構(gòu)建親水殼層的聚合物通常有聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯亞胺（PEI）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和天然多糖等。用于構(gòu)建疏水內(nèi)核的聚合物通常有聚乳酸（PLA）、聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）和聚己內(nèi)酯（PCL）等。聚合物膠束具有獨特的特性，比如分子量高、穩(wěn)定性好、解離速度慢、被包封的藥物在體內(nèi)滯留時間長、藥物在靶點的特異性積累高[58,59]。這些特性與膠束的結(jié)構(gòu)組成有關(guān)，因此通過優(yōu)化膠束的結(jié)構(gòu)組成能夠加強聚合物膠束的性能�？偠灾ㄟ^膠束的合理設(shè)計，使膠束的組成、大小和特性能夠克服藥物傳遞中的生理障屏進而順利發(fā)揮療效至關(guān)重要。1.2.2聚合物膠束在體內(nèi)傳遞過程中面臨的挑戰(zhàn)通過靜脈途徑給藥的聚合物膠束等納米藥物在傳遞過程中會遇到的一系列連續(xù)的生物學屏障，如圖1-5所示，主要是單核吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）的調(diào)理作用/隔離作用，血液流變學和血管流體動力學的限制，較高的腫瘤內(nèi)部壓力（腫瘤組織間隙液壓），有效的細胞膜內(nèi)化和隨后的溶酶體逃逸，源自藥物外排泵的多藥耐藥。這些障礙阻礙了有效的、特異性的腫瘤靶向給藥。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Recent progress in drug delivery[J]. Chong Li,Jiancheng Wang,Yiguang Wang,Huile Gao,Gang Wei,Yongzhuo Huang,Haijun Yu,Yong Gan,Yongjun Wang,Lin Mei,Huabing Chen,Haiyan Hu,Zhiping Zhang,Yiguang Jin.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2019(06)
[2]Recent advances in nano scaffolds for bone repair[J]. Huan Yi,Fawad Ur Rehman,Chunqiu Zhao,Bin Liu,Nongyue He.  Bone Research. 2016(04)



本文編號：3012586