高分子藥物載體系統(tǒng)是一類重要的抗癌藥物遞送系統(tǒng),可分為納米藥物載體、微米藥物載體和宏觀尺度藥物載體。多重因素影響高分子藥物載體系統(tǒng)的體內(nèi)藥物遞送效率,包括載體的尺寸、形狀、表面理化性質(zhì)、完整性、藥物釋放速度和形式等。其中,高分子藥物載體系統(tǒng)的體內(nèi)完整性對(duì)其藥物遞送效率有顯著影響。對(duì)于納米顆粒而言,在循環(huán)系統(tǒng)中保持完整有助于延長(zhǎng)其循環(huán)時(shí)間、增加腫瘤組織富集并增強(qiáng)抗癌療效等;對(duì)于微米或者宏觀尺度藥物載體而言,在體內(nèi)保持恰當(dāng)?shù)耐暾杂兄跍p少藥物暴釋,通過緩釋藥物實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效治療。因此,準(zhǔn)確研究藥物載體的完整性至關(guān)重要。在本論文的工作中,我們首先發(fā)展了一種利用大斯托克斯位移熒光分子的熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）現(xiàn)象研究膠束組裝和解組裝狀態(tài)的方法,通過推導(dǎo)和實(shí)驗(yàn)?zāi)M得出了一個(gè)準(zhǔn)確計(jì)算膠束完整性比例的公式,并在此基礎(chǔ)上對(duì)膠束的體內(nèi)外穩(wěn)定性進(jìn)行了定量研究;其次,我們可控制備了兩種穩(wěn)定性不同的可以釋放小尺寸納米顆粒的微米組裝體,并對(duì)其釋放納米顆粒的性能進(jìn)行了研究。本論文的主要內(nèi)容分為以下兩部分:1.為了建立準(zhǔn)確的膠束完整性定量方法,我們選擇了具有大斯托克斯位移的熒光分子NBD-X和MS735,分別鍵合在... 

【文章來源】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：114 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．３基于高分子的不同類型的納米藥物遞送系統(tǒng)示意圖［３１］

章緒論???免疫細(xì)胞（如單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞等）吞嗟清除。進(jìn)入腫??瘤組織后，納米藥物還需要克服腫瘤組織致密的細(xì)胞外基質(zhì)和較高的間質(zhì)壓滲透??進(jìn)入腫瘤深部組織，然后被癌細(xì)胞高效攝齲由于納米藥物通常是通過內(nèi)吞的方??式被癌細(xì)胞攝取，所以納米藥物需要從內(nèi)含體或者溶酶體中逃逸進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中，??最終快速釋放藥物作用于靶標(biāo)，殺傷癌細(xì)胞［５８，?６２］。而研宄表明，納米藥物的各??種不同性質(zhì)（如尺寸、表面物理化學(xué)性質(zhì)、形狀、膠束完整性等）都會(huì)影響納米??藥物的體內(nèi)命運(yùn)（圖１．５）。??Ｎａｎｏ?ｐａｒｔｉｃｌｅ??．，參??Ｐｈｙｓｉｃａｌ?Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?Ｖ＂?￣￣１?Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ??Ｍ?ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ?（ｃｈｅｍｉｃａｌ?ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）?＾?ｌｉｇａｎｄ??？?？?Ｓｉｚｅ?？?Ｓｕｒｆａｃｅ?？?Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ?（ｎａｔｕｒａｌ?ａｎｄ?ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ?ｌｉｐｉｄｓ）?一?？?Ｓｍａｌｌ?ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ??＾?？?Ｇｅｏｍｅｔｒｙ?ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ．?？?Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ?ＮＰｓ?（ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ?ａｎｄ?ｎｏｎ－ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ?ｐｏｌｙｍｅｒｓ）?？?Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ?ａｎｄ??２?？?Ｓｕｒｆａｃｅ?ｃｈａｒｇｅ?ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ?ａｎｄ?？?Ｍｉｃｅｌｌｅｓ?（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ?ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）?ｆｒａｇｍｅｎｔｓ??ａ?（ｚｅｔａ?ｐｏｔｅｎｔｉａＯ?ｃｕｒｖａｔｕｒｅ?？?Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ?（ｂｒａｎｃｈｅｄ?ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｂ）?？?Ａｐｔａｍｅｒｓ?ａｎｄ??２?？?Ｐｏｒｏｓ

集在腫瘤部位［６５］。Ｍａｄｅｒ課題組則??發(fā)現(xiàn)?１１１?ｎｍ?和?１４１?ｎｍ?的聚乙二醇－聚乳酸［ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）－ｐｏｌｙ－（ｌａｃｔｉｄｅ），??ＰＥＧ－ＰＬＡ］納米顆�？梢杂行Ц患侥[瘤部位，而稍大一點(diǎn)的１６６ｎｍ的顆粒則很??快被肝臟清除，腫瘤富集量偏低［６６］。Ｋａｔａｏｋａ課題組發(fā)現(xiàn)盡管３０、５０、７０和１００??ｎｍ的高分子膠束在小鼠體內(nèi)的循環(huán)情況接近，但是只有３０?ｎｍ的顆粒才能有效??地滲透進(jìn)入致密的胰腺癌腫瘤組織中，從而有效抑制癌癥生長(zhǎng)（圖１．６）?［６７］。??Ｓｈｅｎ課題組的研究結(jié)果相似，他們研宄了?２０ｎｍ－３００ｎｍ的鍵合ＳＮ３８的聚乙二??醇－聚己內(nèi)酯［ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ?ｇｌｙｃｏｌ）－ｐｏｌｙ（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ），?ＰＥＧ－ＰＣＬ］膠束的循環(huán)、腫瘤??富集、滲透和抑瘤效果，發(fā)現(xiàn)盡管１００?ｎｍ的膠束在腫瘤的富集量更大，但是３０??ｎｍ的膠束滲透效果更好，最終３０?ｎｍ的膠束抑制腫瘤的效果更好［６８］。??３?ｂ?ＰＢＳ?３０?ｎｍ?５０?ｎｍ?７０?ｎｍ?１００?ｎｍ??ｉｎｎ??ｌｌｌｌｌｌ??圖１．６熒光標(biāo)記的不同尺寸的ＤＡＣＨＰｔ／ｍ納米顆粒在腫瘤中的微觀分布（ａ－ｄ）。Ｃ２６腫瘤??（ａ）和ＢｘＰＣ３腫瘤（ｃ）的Ｈ＆Ｅ染色成像；靜脈注射熒光標(biāo)記的不同尺寸的膠束??后２４ｈ的Ｃ２６腫瘤（ｃ）和ＢｘＰＣ３腫瘤（ｄ）組織的熒光成像；膠束通過Ａｌｅｘａ５９４??（紅色）進(jìn)行標(biāo)記，血管通過ＰＥＣＡＭ－１和Ａｌｅｘａ?４８８標(biāo)記的二抗（綠色）進(jìn)行標(biāo)??記，標(biāo)尺為５０?ｍｍ?［６７］。??１０??

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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