腫瘤是二十一世紀(jì)威脅人類健康的重大疾病之一。常規(guī)化療雖然在癌癥治療中取得了一定成功,但生物利用率低、劑量要求高、毒副作用明顯、易產(chǎn)生耐藥性,實(shí)際治療效果較差。為提高療效效果、降低毒性,靶向給藥系統(tǒng)受到廣泛關(guān)注和研究。但目前大多載體載藥量不高、靶向性不顯著、突釋嚴(yán)重、半衰期短、功能單一,限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用,因此需設(shè)計(jì)新的載藥體系并研究其釋藥機(jī)制。本論文合成了聚乙二醇-聚α-羧基-ε-己內(nèi)酯（mPEG-b-PCCL）兩嵌段共聚物,以側(cè)鏈羧基提高載體對腫瘤微環(huán)境的敏感性,復(fù)合四氧化三鐵納米顆粒（Fe₃O₄NPs）構(gòu)建磁性載藥系統(tǒng),再加入其它聚合物以多種方式改變聚合物與Fe₃O₄ NPs的自組裝行為,獲得系列納米載藥體系,通過核磁共振氫譜（¹H-NMR）、凝膠滲透色譜（GPC）、傅里葉紅外光譜（FTIR）、差示掃描量熱法（DSC）、熱重分析（TGA）、動態(tài)激光散射（DLS）、透射電鏡（TEM）、振動樣品磁強(qiáng)計(jì)（VSM）等表征手段,分析了載體材料的分子結(jié)構(gòu)和分子量,研究了載藥體系的... 

【文章來源】：電子科技大學(xué)四川省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：119 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

納米藥物遞送系統(tǒng)的發(fā)展歷程[25]

式(1-1)中εAB為AB鏈段間的熱焓,εAA、εBB為相同鏈段的熱焓,z為鏈段結(jié)合點(diǎn)數(shù)量,χAB通過不同鏈段的熱焓εAB與相容鏈段的熱焓εAA、εBB相減再與鏈段的鏈接點(diǎn)數(shù)量z相乘得到,其值若為正數(shù)則說明兩種鏈段的不相容,反之則說明兩種鏈段相容。χAB由嵌段聚合物不同嵌段中單體的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定。另外,由于微相分離行為發(fā)生在微觀尺度上,在忽略漲落的情況下,通常以體積分?jǐn)?shù)f及組合參數(shù)N描述嵌段聚合物的微相分離[37-38]。經(jīng)理論模型計(jì)算,當(dāng)嵌段聚合物的χABN小于10.5,兩嵌段表現(xiàn)出較好的相容性,幾乎不發(fā)生微相分離行為;當(dāng)嵌段聚合物的χABN大于10.5,嵌段出現(xiàn)明顯的分相行為。當(dāng)聚合物鏈段具有微相分離行為后,其組裝結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)由χABN與兩嵌段的體積分?jǐn)?shù)f共同決定。χABN的數(shù)值越大則嵌段間的相容性越差,在熱力學(xué)上表現(xiàn)為熱焓的下降,在體系能量恒定的前提下,嵌段聚合物的熵增加,表現(xiàn)在宏觀現(xiàn)象為兩嵌段的接觸面積逐漸減少,此時(shí)兩嵌段的體積分?jǐn)?shù)分別可表示為fA與fB。完全對稱的兩嵌段聚合物中fA=fB,其分離相形成完全對稱的層狀。當(dāng)任何一個(gè)嵌段的體積分?jǐn)?shù)減小時(shí),其界面的面積會隨之減小,從而驅(qū)動分離兩相界面的彎曲。通過這種界面的彎曲與鏈段尺度上的分離,嵌段聚合形成組裝狀態(tài)可以預(yù)測,隨著fA/fB由0逐漸增加至1的過程中,嵌段聚合物自組裝形態(tài)呈現(xiàn)有規(guī)律的變化,即球狀、棒狀、互穿螺旋、層狀,其理論相圖如圖1-2所示,圖中橫坐標(biāo)為嵌段A的體積分?jǐn)?shù)fA,變化范圍0至1,縱坐標(biāo)為χABN,變化范圍0至100,χABN=10.5是微相分離是否可以形成清晰的組裝結(jié)構(gòu)的分界,發(fā)生分離后組裝結(jié)構(gòu)隨fA,從0到0.5呈現(xiàn)形態(tài)學(xué)的規(guī)律變化,在0.5至1范圍內(nèi)組裝形態(tài)與0到0.5呈現(xiàn)反對稱,即相同形態(tài)下鏈段A與B的相對曲率相反[39-40]。大分子自組裝理論為以聚合物為納米藥物載體的納米粒子的制備提供了理論基礎(chǔ),即控制嵌段聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以控制納米粒子的結(jié)構(gòu)。然而自組裝理論中忽略了分子漲落并且將聚合物分子抽象為理論模型,這導(dǎo)致實(shí)際制備納米粒子,尤其是涉及多種作用力共存的體系,依然需要大量的實(shí)際研究才能確定結(jié)果。在藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)中,以聚合物為紐帶,將不同功能材料復(fù)合需要更加復(fù)雜的設(shè)計(jì)策略。

藥物遞送系統(tǒng)在癌癥中的應(yīng)用首先要基于對癌癥的深入了解。癌癥分為惡性實(shí)體腫瘤與流動癌細(xì)胞,其中惡性腫瘤發(fā)病率高,影響范圍廣,致死率也更高。腫瘤周圍組織畸變情況如圖1-3所示。惡性腫瘤的生長、增殖、轉(zhuǎn)移均會對其周圍組織產(chǎn)生壓力,對血管與淋巴管形成擠壓,從而導(dǎo)致腫瘤周圍血液與組織液流量減少,對腫瘤附近正常組織的營養(yǎng)、氧氣供給不足,正常組織的抵御能力降低使惡性腫瘤細(xì)胞繼續(xù)增殖、擴(kuò)散,病情持續(xù)惡化。另外,惡性腫瘤的增殖會引起周圍環(huán)境的變異形成腫瘤微環(huán)境(Tumour Microenvironment,TME),使正常的基因表達(dá)與細(xì)胞信號發(fā)生畸變,這將使腫瘤血管出現(xiàn)滲漏及紊亂,導(dǎo)致腫瘤組織液壓力持續(xù)升高進(jìn)一步,減少正常機(jī)能在腫瘤周圍環(huán)境中的作用,加劇了腫瘤的不斷惡化[72-76]。組織液不能有效的在腫瘤周圍組織的循環(huán),這進(jìn)一步削弱了利用人體循環(huán)系統(tǒng)實(shí)腫瘤給藥的普通藥物抗癌方式的藥物利用能力及治療效果。隨著研究的不斷深入,人們認(rèn)識到腫瘤微環(huán)境,不僅為腫瘤的增殖提供條件,而且成功了保護(hù)了腫瘤細(xì)胞,使其躲避吞噬細(xì)胞的清除及藥物的治療[77-79]。TME對抗癌藥物載體的阻礙是多方面的。首先,TME除了影響腫瘤周圍正常循環(huán)系統(tǒng)外,還通過腫瘤周圍畸形基質(zhì)形成的屏障阻礙藥物直接作用于腫瘤組織�？拱┧幬锏竭_(dá)腫瘤需通過血管的內(nèi)皮屏障,對于藥物載體而言,其粒度的大小是能否穿透血管內(nèi)皮屏障的主要指標(biāo),相較于普通微球,納米藥物載體在穿透復(fù)雜組織屏障具有明顯優(yōu)勢,但是,不具備靶向功能納米藥物載體過于依賴組織液循環(huán)而使藥物面對畸變的腫瘤組織環(huán)境難以積累足夠的藥物濃度[80]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]我國惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀及趨勢[J]. 吳菲,林國楨,張晉昕.  中國腫瘤. 2012(02)



本文編號：2928057