【摘要】：近幾十年以來,納米材料在生物醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛,尤其是在腫瘤的治療與診斷方面。相比于小分子藥物,納米藥物具有延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間、增加腫瘤組織富集量、降低藥物毒副作用等諸多優(yōu)點(diǎn),種種優(yōu)勢使得納米藥物成為研究的熱點(diǎn)。一些廣泛應(yīng)用的納米載體,如膠束與囊泡,一般是由兩親性聚合物組裝而成。然而由傳統(tǒng)共價(jià)鍵化學(xué)合成材料往往受到聚合物本身性質(zhì)的制約,合成步驟有時(shí)十分困難甚至無法得到目標(biāo)產(chǎn)物。并且,共價(jià)鍵化學(xué)構(gòu)建的材料往往結(jié)構(gòu)相對固定,材料的功能性會受到比較大的限制。為了改善這些缺陷,越來越多的研究者使用超分子化學(xué)構(gòu)建納米藥物載體。超分子化學(xué)區(qū)別于傳統(tǒng)的基于共價(jià)鍵的化學(xué),其主要基于氫鍵、靜電作用、π-π相互作用、以及范德華作用等非共價(jià)作用。超分子相互作用一般通過特定的分子識別完成,故反應(yīng)條件溫和、形成的相互作用往往具有可逆性,有些還具有一定的環(huán)境響應(yīng)性。運(yùn)用超分子化學(xué)構(gòu)建的納米藥物載體繼承了超分子化學(xué)的以上優(yōu)點(diǎn),因此其結(jié)構(gòu)更加多樣化,也更容易在材料中引入環(huán)境響應(yīng)性基團(tuán),最終構(gòu)建出的納米載體可以發(fā)揮出更好的抗腫瘤效果。本文利用β-環(huán)糊精的主客體作用與苯硼酸的分子識別作用分別構(gòu)建出了基于超分子化學(xué)的納米藥物載體,研究了它們在體內(nèi)及體外的生物學(xué)效應(yīng),評估了負(fù)載了藥物的納米載體的抗腫瘤效果。主要包括以下內(nèi)容：(1) 通過對β-環(huán)糊精6位羥基的修飾,成功將聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)修飾在了β-環(huán)糊精的6位羥基上,分別合成了修飾4根PVP鏈以及7根PVP鏈的星型聚合物。隨后我們合成了金剛烷為端基的聚己內(nèi)酯ada-PCL。通過β-環(huán)糊精與金剛烷的主客體作用合成了PVP-PCL準(zhǔn)嵌段聚合物并在水中成功形成了膠束,之后對膠束的粒徑、形貌、臨界膠束濃度(CMC)等性質(zhì)進(jìn)行了表征。(2) 對合成的PVP-PCL準(zhǔn)嵌段聚合物膠束粒子進(jìn)行了抗蛋白以及穩(wěn)定性測試,并成功負(fù)載了卡巴他賽。負(fù)載卡巴他賽的納米膠束具有很好的體外抗腫瘤能力,同時(shí)還具有一定的滲透3D細(xì)胞的能力。對載藥納米膠束的體內(nèi)抗腫瘤效果及體內(nèi)分布研究表明納米膠束可以提升藥物的抗腫瘤效果并且顯著提高藥物在腫瘤的富集量。(3) 通過對10-羥基喜樹堿(HCPT)的兩個(gè)羥基修飾上苯硼酸基團(tuán),我們合成了一種新型的HCPT衍生物作為交聯(lián)劑。之后對一種富含1,2-鄰二醇的聚合物進(jìn)行了交聯(lián)并成功形成了納米粒子。隨后對納米粒子的粒徑、形貌、載藥量等性質(zhì)進(jìn)行了表征。通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了此納米粒子具有一定的體外抗腫瘤效果。(4) 我們將HCPT的兩個(gè)羥基修飾上黃原酸基團(tuán),隨后利用RAFT聚合方法將PVP聚合在HCPT的兩個(gè)羥基上合成了喜樹堿前藥。隨后我們表征了此HCPT前藥的結(jié)構(gòu)、分子量以及載藥量。合成的前藥根據(jù)PVP鏈長短的不同可以以真溶液或納米粒子的形式存在于水中。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：O641.3;TQ460.1

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5 倪r嚥

本文編號：2797064