本文選題：紫杉醇 + 水凝膠　； 參考：《中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：紫杉醇是臨床上治療腫瘤的有效化療藥物,不僅對(duì)多種腫瘤具有顯著的抑制效應(yīng),而且能顯著地增加腫瘤對(duì)放療的敏感性。所以針對(duì)紫杉醇的藥物設(shè)計(jì)研究一直是藥物合成研究的熱點(diǎn),產(chǎn)生了大量的紫杉醇衍生藥物。這些藥物大多雖然具有與紫杉醇類似的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng),但很少探究這些紫杉醇類似物的作用機(jī)制、毒副作用等是否與紫杉醇相似等問(wèn)題。本研究合成了多肽鏈共價(jià)修飾的紫杉醇水凝膠,研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其對(duì)神經(jīng)元分支的影響和紫杉醇具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異,這對(duì)紫杉醇衍生藥物臨床應(yīng)用研究具有重要意義,故此我們開展了相關(guān)機(jī)制研究。本研究首先合成了紫杉醇水凝膠因子—化合物1(Fmoc-FFK(taxol)Y(H2PO3)),該因子在堿性磷酸酶的作用下,脫去磷酸根,形成化合物2(Fmoc-FFK(taxol)Y(OH)),在溶液中能自動(dòng)聚集組裝成納米纖維結(jié)構(gòu),從而形成超分子水凝膠。超分子水凝膠是小分子的凝膠因子通過(guò)非共價(jià)結(jié)合,如氫鍵、π-π堆積和靜電等作用,相互結(jié)合,形成具有一定形態(tài)的超分子,由于小分子的生物兼容性較好,易代謝,故非常適宜于作藥物載體。化合物1酶促自組裝形成納米纖維結(jié)構(gòu)是化合物2通過(guò)氫鍵、π-π堆積或靜電相互堆積形成的納米纖維狀結(jié)構(gòu),屬于超分子水凝膠。金屬負(fù)染冷凍電鏡觀察結(jié)果顯示,納米纖維直徑約為7.2納米,可能為一種中空的管狀結(jié)構(gòu)�；衔�1對(duì)C57BL/6胎鼠腦皮層神經(jīng)元突起的形成具有促進(jìn)作用,與紫杉醇具有顯著的差異性,但兩者均能促進(jìn)神經(jīng)元突起延長(zhǎng),導(dǎo)致神經(jīng)元突起總長(zhǎng)度無(wú)顯著差異。為了探索造成這種差異在細(xì)胞層次的機(jī)理,我們比較分析了化合物1和紫杉醇這兩種化合物在細(xì)胞毒性、細(xì)胞遷移、細(xì)胞內(nèi)微管聚集等方面的差異,結(jié)果顯示,兩者無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。為了進(jìn)一步明確化合物1促進(jìn)神經(jīng)元分支的機(jī)理,我們利用微管蛋白在正常體溫時(shí)組裝、在低溫時(shí)解組裝的這一特點(diǎn),提取了大鼠腦組織的微管,開展了體外微管組裝實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示兩者之間對(duì)微管體外組裝的速度有顯著影響:化合物1對(duì)微管體外組裝具有明顯的延遲效應(yīng)。這提示,微管衍生物可能不僅具有促進(jìn)微管蛋白縱向上連接和橫向上連接,還有可能在時(shí)間上具有延遲的效應(yīng)。為了確定是否是化合物1裂解后產(chǎn)生的影響,我們使用本實(shí)驗(yàn)室?guī)в袩晒獾亩嚯逆溩仙即妓z化合物3(AC-Arg-Val-Arg-Arg-Cys(StBu)-Lys(taxol)-2-cyanobenzothiazole,CBT-Taxol)與微管結(jié)合蛋白己轉(zhuǎn)染紅色熒光蛋白的細(xì)胞進(jìn)行共定位分析,分析結(jié)果顯示兩者共定位于細(xì)胞內(nèi)(R=9.1),這說(shuō)明化合物3至少有一部分是直接與微管結(jié)合的。據(jù)此我們推測(cè)化合物1或者化合物2至少有部分可能是與微管直接相結(jié)合的�；衔�1與紫杉醇促進(jìn)神經(jīng)元分支上的差異,可能是與這部分化合物與微管蛋白相互作用的結(jié)果。依據(jù)已有的數(shù)據(jù)和前人的工作,我們推測(cè)化合物1促神經(jīng)元分支的可能機(jī)制如下:化合物1在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)酶解脫磷酸根形成化合物2并組裝成納米纖維結(jié)構(gòu),這種納米纖維結(jié)構(gòu)一方面因?yàn)轶w積過(guò)大,在微管內(nèi)腔中可能影響其他蛋白酶的活動(dòng)范圍,如乙酰化酶,或者超過(guò)兩根纖維本身就無(wú)法被接納的狀態(tài),延遲微管組裝;另一方面,微管蛋白單體與化合物1(2)結(jié)合后,可能在微管正端端口大量聚集,干擾微管蛋白之間的聚集,從而影響微管的組裝。所以化合物1最終可能是通過(guò)延遲微管組裝,來(lái)促進(jìn)神經(jīng)元分支。
[Abstract]:In order to study the mechanism of taxol - derived drugs , it is very suitable to study the effect of compound 1 and taxol on neuronal branching and to form supermolecular hydrogel . Based on the existing data and the previous work , we suggest that compound 1 or compound 2 is at least partially bound to microtubules . According to the data and the work of the former , it is suggested that the compound 1 or compound 2 may influence the activity range of other proteases , such as acetylated enzyme , or more than two fibers per se to form compound 2 and assemble into nanofiber structure .
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：O648.17;TQ460.1

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本文編號(hào)：1941225