本文選題：三氟甲硫基化　切入點：末端炔　出處：《華東理工大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：三氟甲硫基(CF_3S)具有強的電負性和親酯性,向藥物分子中引入CF_3S基團能夠增強藥物的膜穿透性以及代謝穩(wěn)定性,從而達到提高藥效的作用。因此,含三氟甲硫基化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等領域有著廣泛的用途。近年來,高效合成含CF_3S基團的化合物也成為有機合成和有機氟化學的研究熱點。本論文以α-CF_3S取代酮、烯基三氟甲硫基醚、芳基三氟甲硫基醚三類化合物的合成為研究目標,通過三氟甲硫基化試劑的選擇、反應條件的篩選、底物的選擇,分別經(jīng)親電、自由基、以及氧化三氟甲硫基化反應,研究出這三類化合物高效、新穎的合成方法,并提出相應的反應機理。我們還對部分目標產(chǎn)物進行了初步的生物活性測試。1.在第二章中,我們研究了一種以親電性的PhNHSCF_3為三氟甲硫基化試劑,在乙酰氯存在下,室溫時將酮類化合物α-氫進行三氟甲硫基化的反應。該反應具有較好的底物拓展性、官能團耐受性以及區(qū)域選擇性,避免了底物預先官能團化等優(yōu)點。該方法能夠以中等到較好的收率得到目標產(chǎn)物。另外,我們還對合成的31個化合物進行了細胞毒性測試,發(fā)現(xiàn)部分化合物對HepG2細胞具有很強的抑制活性,其中化合物3y、3k比對照藥白藜蘆醇的活性高將近3倍。2.在第三章中,我們研究了在AgSCF_3/K_2S_2O_8體系下,由末端炔烴制備烯基三氟甲硫基醚的反應。通過條件的改變,我們能以中等到較好的收率分別得到單一性反馬氏和馬氏加成的三氟甲硫基化烯烴。在對反馬氏選擇氫化三氟甲硫基化反應的機理研究中,我們通過一系列氘代實驗發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物中的兩個氫分別來自于水和溶劑DMF。另外結合自由基驗證實驗、動力學同位素實驗以及對照實驗,我們推測該反應機理是經(jīng)由自由基途徑進行的。該反應為合成烯基三氟甲硫基醚類化合物提供了另一種的途徑。3.在第四章中,我們研究了一種以10 mol%CuI為催化劑、20 mol%bpy為配體、AgSCF_3為三氟甲硫基源和氧化劑,對芳基硼酸進行直接三氟甲硫基化的反應。該反應具有較好的底物拓展性和官能團耐受性。反應過程中無須額外氧化劑的加入。通過一系列對照實驗,我們證實了 AgSCF_3既是三氟甲硫基源又是氧化劑,還證明了反應機理是經(jīng)過(bpy)CuSCF_3活性物種。該反應的優(yōu)勢在于避免了將AgSCF_3轉變成親電的三氟甲硫基化試劑或提前制備(bpy)CuSCF_3。我們還對合成的21個化合物進行了細胞毒性測試,發(fā)現(xiàn)部分化合物對HepG2細胞具有較強的抑制活性。
[Abstract]:CF3S) has strong electronegativity and lipophilicity. The introduction of CF_3S group into the drug molecule can enhance the membrane penetration and metabolic stability of the drug, thereby improving its efficacy. Therefore, the trifluoromethylthioyl compound is used in medicine. Pesticides, materials and other fields have been widely used. In recent years, the highly efficient synthesis of compounds containing CF_3S groups has also become a research hotspot in organic synthesis and organic fluorochemistry. The synthesis of three kinds of aryl trifluoromethyl thioether compounds was studied. Through the selection of trifluoromethylthionization reagent, reaction conditions, substrate selection, electrophilic reaction, free radical reaction and trifluoromethylthionylation reaction, The efficient and novel synthesis methods of these three kinds of compounds have been studied, and the corresponding reaction mechanism has been put forward. We have also carried out a preliminary bioactivity test for some target products. In Chapter 2, In the presence of acetyl chloride, a trifluoromethylthionylation reaction of ketones 偽 -hydrogen at room temperature with electrophilic PhNHSCF_3 as trifluoromethylthionization reagent has been studied. Functional group tolerance and regioselectivity can avoid the advantages of substrate prefunctionalization. This method can obtain the target product in medium to better yield. In addition, we have also tested the cytotoxicity of 31 synthesized compounds. It was found that some of the compounds had strong inhibitory activity on HepG2 cells, and the activity of compound 3yt3k was nearly 3 times higher than that of the control drug resveratrol. In Chapter 3, we studied the activity of resveratrol in AgSCF_3/K_2S_2O_8 system. The preparation of alkyltrifluoromethyl thioether from terminal alkynes. We can obtain the trifluoromethylthioalkenes with the unique anti-Markov and Mahalanobenzene addition in moderate to better yields. In the mechanism of the anti-Markov selective hydrogenation of trifluoromethyl sulphide, we have studied the mechanism of the sulfidation of trifluoromethyl trifluoromethyltrifluoromethylthionates. Through a series of deuterium experiments, we found that two of the hydrogen in the product came from water and solvent DMF, respectively. In addition, we combined the free radical verification experiment, the kinetic isotope experiment and the control experiment. We speculate that the reaction mechanism is carried out by free radical pathway. This reaction provides another way for the synthesis of trifluoromethyl thioether compounds. 3. In Chapter 4th, Using 10 mol%CuI as catalyst and 20 mol%bpy as ligand, AgSCF3 was used as trifluoromethylthio source and oxidant. The reaction of direct trifluoromethylthiylation of aryl boric acid was carried out. The reaction had good substrate expansibility and functional group tolerance. No additional oxidant was needed during the reaction. A series of controlled experiments were carried out. We have confirmed that AgSCF_3 is both a trifluoromethylthio source and an oxidant. It has also been proved that the reaction mechanism is through the active species of CuSCF3. The advantage of this reaction is that it avoids the conversion of AgSCF_3 to electrophilic trifluoromethylthionization reagents or the preparation of pyridine CuSCFs in advance. We have also tested the cytotoxicity of the 21 compounds synthesized. It was found that some of the compounds had strong inhibitory activity on HepG2 cells.
【學位授予單位】：華東理工大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：O621.25

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本文編號：1569579