發(fā)布時間：2018-02-28 14:58

  本文關(guān)鍵詞： 上臨界溶解溫度 溫度敏感型納米給藥系統(tǒng) 微波熱療 主動靶向 磁性納米粒 聯(lián)合治療　出處：《浙江大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：刺激響應(yīng)型聚合物納米給藥系統(tǒng),是指對某種或幾種特定的外界環(huán)境刺激,比如pH,溫度,酶及光等產(chǎn)生響應(yīng),破壞給藥系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性,從而實現(xiàn)藥物的刺激響應(yīng)型釋放。在這些刺激響應(yīng)型聚合物納米給藥系統(tǒng)中,溫度敏感型聚合物納米給藥系統(tǒng)得到了廣泛的關(guān)注,這可能是由于對腫瘤部位的溫度刺激一方面可以輔助藥物從聚合物納米給藥系統(tǒng)中的快速釋放,提高化療療效,另一方面高溫本身也可以實現(xiàn)腫瘤的熱療。本研究首先利用自由基聚合合成了一種具有上臨界溶解溫度的聚合物聚(丙烯酰胺-丙烯腈),并考察了聚合物的組成及分子量對其上臨界溶解溫度的影響:當(dāng)聚合物中丙烯腈的比例從10.7%增大到24.4%mol時,該聚合物的上臨界溶解溫度相應(yīng)地從28 ℃增大到56 ℃。而當(dāng)聚合物的分子量從51.3 kDa降低到14.6 kDa時,該聚合物的上臨界溶解溫度相應(yīng)地從83 ℃降低到30 ℃。然后,進一步將聚乙二醇化學(xué)嫁接到聚(丙烯酰胺-丙烯腈)上,得到在聚合物上臨界溶解溫度以下具有兩親性的的聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇,并考察了不同鏈長度及嫁接密度的聚乙二醇對聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇自聚集行為的影響:當(dāng)聚乙二醇中乙二醇的重復(fù)單元為33,83和186時,聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇的臨界自聚集濃度相應(yīng)為128.8μg/mL,30.3μg/mL和420.8μg/mL。另外當(dāng)聚乙二醇的嫁接密度(聚乙二醇/每摩爾嫁接物,mol/mol)為0.5,4.8和7.2時,聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇的臨界自聚集濃度相應(yīng)為71.7μg/mL,30.2μg/mL和365.9 μg/mL。以乙二醇重復(fù)單元為83的聚乙二醇對丙烯腈的組成比例為19.0%mol,分子量為32.5 kDa的聚(丙烯酰胺-丙烯腈)進行4.8 mol/mol的修飾可得上臨界溶解溫度為43℃并且臨界自聚集濃度在30.2 μg/mL的聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇,應(yīng)用于后續(xù)研究。聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇膠束可以有效包裹阿霉素,載藥前后,都表現(xiàn)出了較為均一的粒徑分布,粒徑在50 nm左右。聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇載藥膠束表現(xiàn)出了溫度觸發(fā)的藥物釋放行為,在43 ℃時,48 H內(nèi)有接近80%的藥物被釋放,而在37 ℃時,48 H內(nèi)只有40%的藥物被釋放。該聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇載藥膠束可以被肝癌BEL-7402細胞有效攝取并且經(jīng)過43 ℃處理0.5 H后,抗腫瘤療效相對于沒有經(jīng)過43 ℃處理而言,得到顯著提高(IC50:1.6 vs 3.2μg/mL)。另外,該聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇載藥膠束在尾靜脈給藥24 H后,可以有效聚集到腫瘤部位。輔以微波熱療之后,腫瘤部位的溫度在5 min之內(nèi)升高6 ℃,腫瘤抑制率達到了 92.8%,并且有50%的實驗組動物的腫瘤完全消失,也沒有出現(xiàn)后期腫瘤復(fù)發(fā)現(xiàn)象。而只經(jīng)過聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇載藥膠束處理而沒有輔以微波熱療組,腫瘤抑制率只有55.6%。BEL-7402肝癌靶向多肽A54化學(xué)修飾到聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇膠束表面,得到的A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)膠束能夠有效包裹阿霉素,進一步包裹磁性納米粒,可以得到A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)載藥磁性膠束。該載藥磁性膠束表現(xiàn)出了較為均一的粒徑分布,粒徑位于120nm。A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)載藥磁性膠束的微波產(chǎn)熱效率相對于A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)載藥膠束組得到提高:微波處理30 min后,溫度升高率分別為170%和120%。該A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇載藥磁性膠束表現(xiàn)出了微波觸發(fā)的,溫度敏感型藥物釋放行為,經(jīng)過微波處理30 min之后的后續(xù)12 H之內(nèi),有將近55%的藥物被釋放,而未經(jīng)微波處理組,12H之內(nèi)只有15%的藥物被釋放。A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)載藥膠束相對于聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈))載藥膠束有一個更好的BEL-7402腫瘤細胞攝取作用,攝取量在12 H內(nèi)提高了幾近一倍,在輔以微波熱療后,抗腫瘤療效得到大幅度提高(IC50:0.7vs 1.4μg/mL),而A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇載藥磁性膠束輔以微波熱療的抗腫瘤療效在A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)載藥膠束輔以微波熱療的抗腫瘤療效基礎(chǔ)上,進一步得到了提高。另外,該A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)載藥磁性膠束在尾靜脈給藥24H后,可以有效聚集到腫瘤部位,幾近聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)磁性膠束的2倍,輔以微波熱療之后,腫瘤部位的溫度在15 min之內(nèi)提高了 10 ℃,體內(nèi)抗腫瘤療效相比于聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)載藥膠束組和A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)載藥膠束組,都得到了顯著提高(p0.05)。本文提供了一種可控的并且具有可調(diào)節(jié)的上臨界溶解溫度和自聚集行為的兩親性聚合物合成方法;利用上臨界溶解溫度在43 ℃的聚合物構(gòu)建了上臨界溶解溫度型聚合物納米給藥系統(tǒng)用于抗腫瘤研究,該聚合物納米該藥系統(tǒng)在完成將抗腫瘤藥物特異性遞送到腫瘤部位的任務(wù)后,能對腫瘤部位溫度的升高(微波熱療)作出響應(yīng),完成藥物的快速釋放,使抗腫瘤的化療療效得到提高;進而,構(gòu)建了一種肝癌靶向多肽A54修飾的,上臨界溶解溫度型,磁性,聚合物納米給藥系統(tǒng),一方面A54多肽介導(dǎo)的給藥系統(tǒng)在腫瘤部位的特異性聚集以及溫度敏感型藥物釋放行為使該給藥系統(tǒng)的化療療效得到提高,另一方面由于載藥磁性膠束在微波場內(nèi)的產(chǎn)熱介質(zhì)作用,使微波熱療的抗腫瘤療效在不提高微波功率及治療時間的前提下,得到提高。從而發(fā)明了一種由微波觸發(fā)的,化療與熱療聯(lián)合治療的抗腫瘤療法。
[Abstract]:In this study , the critical self - concentration of poly ( acrylamide - acrylonitrile ) - polyethylene glycol is increased from 28 鈩，

本文編號：1547777